林靜

文章編號：WHR2018071011

【摘 要】 卵巢癌是一類嚴(yán)重威脅女性身心健康的疾病。該疾病的致死率較高，疾病早期癥狀不顯著，并且缺少有效的篩查方式。很多患者在就診時已經(jīng)到了中晚期。當(dāng)前，治療卵巢惡性腫瘤的方式主要包含手術(shù)、一線放療等。隨著我國醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)展，還出現(xiàn)了靶向治療以及基因治療等等。結(jié)合實際情況，本文作者分為5個方面，全面分析了卵巢腫瘤的治療方式研究進(jìn)展情況，旨在為相關(guān)人員的研究工作提供參考資料。

【關(guān)鍵詞】 卵巢癌;手術(shù);化療;靶向治療;基因治療

卵巢癌為臨床常見婦科腫瘤，該疾病的致死率較高，有文獻(xiàn)證實，每年死于卵巢癌的人數(shù)大約有14000余例[1]。值得說明的是，該疾病臨床癥狀不顯著，且缺少行之有效的篩查方式。多數(shù)患者在就診時已經(jīng)到了中晚期。當(dāng)前關(guān)于該疾病的標(biāo)準(zhǔn)治療為減瘤手術(shù)以及后續(xù)以紫杉醇和卡鉑為主的化療。但值得說明的是，上述方案均需要在診斷初期進(jìn)行，很多患者由于疾病復(fù)發(fā)死亡[2]。腫瘤對于化療藥物抗藥在治療復(fù)發(fā)腫瘤時為重要的阻礙因素。由此能夠看出，尋找一種合理的卵巢腫瘤治療方式有著相當(dāng)重要的現(xiàn)實意義。結(jié)合實際情況，本文作者現(xiàn)就對該命題進(jìn)行全面分析，現(xiàn)將具體結(jié)果綜述如下。

1 卵巢癌的流行病學(xué)情況

在整個生殖系統(tǒng)腫瘤中卵巢癌的發(fā)病率為第二位。但其病死率較高，占據(jù)婦科癌癥的3%。在女性常見癌癥死亡病例中位列第五[3]。每年卵巢癌的檢出例數(shù)為2萬余例，其中14000余例死亡。流行病學(xué)調(diào)查證實，該疾病的發(fā)生率在過去30年里呈現(xiàn)出逐年下降的趨勢，被診斷為卵巢癌的女性年齡一般在40～65歲[4]。

2 卵巢癌的化療進(jìn)展

2.1 一線化療方案

當(dāng)前，鉑類化合物被證實在治療卵巢癌中效果最佳。紫杉醇聯(lián)合卡鉑為治療該疾病的一些化療標(biāo)準(zhǔn)方案。雖說使用此類方法，比環(huán)磷酰胺聯(lián)合鉑類化療更能夠延長患者的中位生存期。但值得說明的是，即便患者取得了臨床完全緩解的結(jié)果，依舊有50%～70%的女性存在復(fù)發(fā)現(xiàn)象，且一般在兩年內(nèi)復(fù)發(fā)[5]。當(dāng)前國內(nèi)外開展了諸多一線化療方案的探究，但迄今為止，國外幾項大規(guī)模三期隨機(jī)對照調(diào)查實驗的總體治療效果相似，其中包含：吉西他濱、卡鉑以及紫杉醇三藥聯(lián)合方案[6];另外也有多柔比星、鉑類以及紫杉醇三藥聯(lián)合方案。卻沒有證實其臨床效果比傳統(tǒng)的一切聯(lián)合方案要好。且三藥聯(lián)合方案在一定程度上增加了毒性反應(yīng)發(fā)生率[7]。在2009年，腫瘤學(xué)臨床實踐指南中提及使用多西他賽腹腔化療以及多西他賽聯(lián)合卡鉑治療，能取得一定效果。但從實質(zhì)上來講，其并沒有突破紫杉醇聯(lián)合鉑類的范疇。

對卵巢上皮癌病患使用卡鉑聯(lián)合紫杉醇化療所生成的神經(jīng)毒性，在一定程度上限制了其臨床使用，對于這種情況。開展多中心調(diào)查評價了多西他賽作為一線臨床用藥在治療該疾病的價值。有一項研究證實，使用多西他賽聯(lián)合鉑類開展大型三期隨機(jī)實驗，結(jié)果表明：這種方案的治療效果和紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案相似，且安全性高，患者的生活品質(zhì)更好[8]。

吉西他濱屬于嘧啶類抗腫瘤制劑，使用該藥物開展單藥治療對于鉑類敏感、耐藥或者抗拒的卵巢癌患者具有臨床效果。使用鉑類、紫杉醇以及其他產(chǎn)品開展聯(lián)合治療，可取得滿意效果。其可以被視為日后治療卵巢癌的標(biāo)準(zhǔn)化療方案。紫杉醇的水溶解度較小，其在體內(nèi)降解時會造成阻礙釋放，進(jìn)而出現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)。所以說全面解決紫杉醇的水溶性，提升藥物安全性，引起了眾多學(xué)者的重視。脂質(zhì)為抗腫瘤藥物的優(yōu)秀載體，由于其能夠明顯降低藥物的毒性反應(yīng)，并且更容易實現(xiàn)腫瘤靶向治療的優(yōu)勢，進(jìn)而受到關(guān)注。

2.2 新輔助化療

對于晚期上皮性卵巢癌疾病，臨床通常使用卡鉑或者順鉑聯(lián)合紫杉醇進(jìn)行治療。上述兩者治療該疾病的療效相當(dāng)。以上均為NCCN指南內(nèi)Ⅰ期證據(jù)。而對于新輔助化療的療程數(shù)目，當(dāng)前還沒有統(tǒng)一化標(biāo)準(zhǔn)[9]。一般情況下，以3～4療程化療、每3周進(jìn)行1次為準(zhǔn)。但也有學(xué)者指出，認(rèn)為開展1～2療程的效果較好。通常不要超過3個療程。手術(shù)前化療療程不宜太多，以免造成患者基線情況下降、不耐受手術(shù)等情況發(fā)生。另外，這樣做也不會增加術(shù)后對化療的耐藥性[10]。綜合患者自身臨床癥狀體征和相關(guān)輔助檢查結(jié)果，可全面評價化療反應(yīng)性以及中間性手術(shù)時機(jī)。

2.3 鞏固治療

對于在使用標(biāo)準(zhǔn)化手術(shù)以及化療之后取得完全緩解的病患，開展鞏固以及維持性治療，或者先行停藥觀察，等到疾病復(fù)發(fā)后，可對其開展二線化療或者其他化療方式。當(dāng)前依舊存在爭議[11]。鞏固或者維持治療，主要包含高劑量化療以及盆腔、腹腔放療?；蛘咴诨颊叩母骨粌?nèi)使用具有放射性的32P和放射性核素開展標(biāo)記的抗體等等。又如使用單藥化療、加長使用術(shù)后輔助化療療程，腹腔內(nèi)化療，使用激素的藥品或者免疫治療等等。但值得說明的是，不管是增加術(shù)后輔助化療療程或者改變化療方案，都不能良好的改善患者總生存率。當(dāng)前唯一一個證實維持治療有助于Ⅲ期隨機(jī)對照研究的為GOG/SWOGI臨床實驗，但由于該實驗提前結(jié)束，并沒有取得患者的總生存率情況[12]。

2.4 疾病復(fù)發(fā)治療

難治性或者復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的治療方式，主要決定于患者首次緩解時長以及癥狀緩解情況。有文獻(xiàn)證實[13]，腫瘤對于鉑類藥物敏感性以及無鉑類藥物治療間隔時間是影響第二次治療的重要因素。很多復(fù)發(fā)性疾病患者都不能從二次甚至多次減瘤手術(shù)中得到收益。而對于鉑類耐藥的復(fù)發(fā)性卵巢癌，較少對以鉑類為主的基礎(chǔ)二次治療有效果[14]。所以說，對于該群體，應(yīng)當(dāng)選擇與之前作用機(jī)制具有差異的單一藥物或者聯(lián)合化療為挽救治療方法。比如說脂質(zhì)體多西他賽、多柔比星、依托泊苷和托泊替康等等，使用上述藥物有效率可以達(dá)到10%～25%。

3 手術(shù)治療

3.1 早期卵巢癌的手術(shù)治療

對早期卵巢癌患者開展分期探查術(shù)治療為明辨正確分析診斷的重要基礎(chǔ)。主要方式包含：腹水腹腔沖洗液細(xì)胞學(xué)檢查或者全面盆腹腔探查等等[15]。對于早期疾病患者，基本的手術(shù)方式為子宮雙附件并大網(wǎng)膜切除術(shù)，對于Ⅲb期以下的卵巢癌，應(yīng)該進(jìn)行腹膜后淋巴結(jié)清掃術(shù)。而對于早期或者低危腫瘤者，比如說惡性生殖細(xì)胞腫瘤、早期浸潤性上皮癌以及交界性腫瘤等等，如果患者希望保留自身生育能力，可以考慮切除其患側(cè)附件，進(jìn)而保留對側(cè)附件和子宮[16]。但值得說明的是，對于該群體，也應(yīng)當(dāng)行廣泛性分期手術(shù)，以去除潛在性腫瘤。

3.2 中晚期卵巢癌的手術(shù)治療

對于中晚期卵巢癌患者，理想化手術(shù)方式為腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)和中間減瘤術(shù)。對晚期患者實施手術(shù)切除腫瘤之后，殘留的腫瘤體積情況對于患者生存品質(zhì)具有一定的影響。當(dāng)前，國際上通常將直徑<1cm視為理想化減瘤術(shù)[17]。

4 靶向治療

所謂血管生成，主要指的是在新發(fā)生組織區(qū)域內(nèi)生成的血管。其為一類正?，F(xiàn)象，比如說：胚胎形成以及傷口愈合等，均屬于血管生成的范疇。但值得說明的是，血管生成幾乎對一切實體腫瘤的生長和擴(kuò)張起到了作用，腫瘤生長進(jìn)一步引起氧氣供應(yīng)緊張，引起局部氧代謝低于正常水平。氧氣供應(yīng)量減少為血管生成的重要性信號。在此其中，有一類蛋白名為乏氧誘導(dǎo)因子1-α，其能夠在乏氧環(huán)境中生成并進(jìn)入到細(xì)胞核，與另外一個蛋白生成復(fù)合體。其作為一個載體，能夠負(fù)轉(zhuǎn)錄調(diào)控生長因子。其中包含了血管內(nèi)皮生長因子。血管內(nèi)皮生長因子家族主要包含六個緊密相關(guān)的分類，在此其中，最重要的是VEGF-A，當(dāng)前，學(xué)者們致力研究卵巢癌血管生成分子標(biāo)記情況，早前的研究主要集中在VEGF-A水平病變擴(kuò)張、進(jìn)展情況，和腫瘤最初微血管密度以及抗血管生成治療后總有效率等方面。臨床前期研究證實為VEGF在腹水形成中起到了一定效用。

貝伐單抗屬于一類可以直接抵抗VEGF-A的單克隆抗體。有研究證實[18]，貝伐單抗在乳腺癌、肺癌以及結(jié)直腸患癌使用后，全面提升其生存率。有一項婦科學(xué)組關(guān)于貝伐單抗的二期臨床實驗證實：對于使用鉑類藥物無效或者鉑類抗藥的卵巢癌病患，使用貝伐單抗后，臨床反應(yīng)率為21%。在入組的62例患者內(nèi)，有25例病患，至少有半年的無疾病進(jìn)展期。而中位無疾病進(jìn)展期為4.7個月。生存期為17個月。該項研究的獨特性主要在于沒有患者使用該藥物后出現(xiàn)胃腸穿孔。其為貝伐單抗在其他臨床實驗中常見的并發(fā)癥種類。

5 卵巢癌的基因治療

5.1 腫瘤免疫基因治療

腫瘤免疫基因治療為當(dāng)前生物治療中，備受關(guān)注的方式之一，其中主要包含過繼免疫治療以及主動免疫治療兩類。比如說基因工程腫瘤苗、逆轉(zhuǎn)免疫制劑基因治療以及內(nèi)抗體基因治療等等。由于卵巢癌組織內(nèi)存在相關(guān)的腫瘤抗原，經(jīng)過基因工程技術(shù)，能夠在一定程度上對免疫細(xì)胞或者受體細(xì)胞開展基因修飾工作，進(jìn)而全面激發(fā)機(jī)體自身抗腫瘤免疫[19]。

5.2 藥物敏感基因治療

藥物敏感基因也被稱之為自殺基因，其主要指的是把一些病毒或者細(xì)菌基因?qū)氚屑?xì)胞內(nèi)，其表達(dá)的酶類能夠?qū)崿F(xiàn)催化的無毒藥物前體轉(zhuǎn)變成細(xì)胞毒性物質(zhì)。使用這種方式，讓攜帶該基因的受體細(xì)胞被消滅，當(dāng)前在基因治療內(nèi)經(jīng)常使用的自殺基因系統(tǒng)主要包含CD-5-FC以及tk-GCV等系統(tǒng)。所以說，積極發(fā)現(xiàn)新的卵巢癌分子治療靶點，進(jìn)一步規(guī)范既往治療方案，分析科學(xué)化治療策略，研究抗卵巢癌藥物為日后亟待解決的問題。

5.3 抑癌基因以及抗癌基因相關(guān)治療

和其他腫瘤疾病相同，卵巢癌的發(fā)生和發(fā)展也是原癌基因以及抑癌基因相互作用的結(jié)果。當(dāng)前，臨床已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的原癌基因以及抑癌基因高達(dá)100余類。開展抑癌基因和抗癌基因治療，能夠利用基因治療的方式，進(jìn)而轉(zhuǎn)染抑癌基因以及原癌基因，令癌細(xì)胞增殖以及實現(xiàn)分化逆轉(zhuǎn)，繼而取得治療腫瘤的目的。

5.4 耐藥基因轉(zhuǎn)染造血干細(xì)胞的臨床應(yīng)用

使用化療的方法，能夠進(jìn)一步提升患者的無瘤生存期。其為臨床經(jīng)常使用的治療卵巢癌方式之一。利用造血干細(xì)胞以及開展大劑量化療方案被廣泛應(yīng)用到臨床治療之中。但值得說明的是，由化療導(dǎo)致的副作用比如說骨髓抑制、腫瘤耐藥等等，經(jīng)常會引起化療方案被迫終止。然而耐藥基因轉(zhuǎn)染造血干細(xì)胞以及耐藥基因克隆應(yīng)用，能夠起到保護(hù)機(jī)體自身造血干細(xì)胞的效用，繼而令大劑量化療在臨床中的應(yīng)用成為現(xiàn)實[20]。

6 相關(guān)問題以及展望

卵巢為女性重要的生殖器官，如果在卵巢發(fā)生腫瘤，對于女性的危害不言而喻。雖說卵巢癌的發(fā)生率不比其他婦科腫瘤發(fā)生率高，但值得說明的是，因為造成這種疾病的病因較多，且疾病的潛伏期時間較長，繼而令藥物很難實現(xiàn)早期診斷。卵巢癌為諸多卵巢疾病中較為嚴(yán)重的一種，其不但對女性身體健康造成威脅，同時也有著極高的致死率。因此積極了解卵巢癌的病因，可以全面幫助我們更好的開展預(yù)防工作，進(jìn)而遠(yuǎn)離疾病的侵?jǐn)_。

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