吳斌 宋琪琪 何文濤 邱月

慢性乙型肝炎是由于乙型肝炎病毒長期感染所導(dǎo)致的肝功能損傷[1]。在我國每年由慢性乙肝導(dǎo)致的新發(fā)肝硬化患者約為90萬，肝癌患者約為30萬[2]。目前，絕大多數(shù)的乙肝患者選擇使用核苷酸類似物進(jìn)行治療，如拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋等[3]。由于乙肝的抗病毒治療需要長期甚至終生服用藥物，對患者的心理、生活和經(jīng)濟(jì)都造成一定的影響，因此服藥依從性差、患者自行停藥，進(jìn)而發(fā)生不規(guī)范停藥后乙肝復(fù)發(fā)的情況，是目前慢性乙肝治療中面臨的棘手問題。有研究指出，不規(guī)范停藥可能會(huì)加速耐藥的發(fā)生、病毒復(fù)制的反彈、進(jìn)一步加重肝臟損害等[4]。為了探討恩替卡韋對不規(guī)范停藥后復(fù)發(fā)的慢性乙型肝炎患者的治療效果，我們收集了自2013年2月至2017年2月間在我院治療的慢性乙肝患者79例，根據(jù)既往病史情況，分為復(fù)發(fā)組和初治組，比較兩組患者在服用恩替卡韋后的效果?，F(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

一、一般資料

選取了自2013年2月至2017年2月我院收治的慢性乙型肝炎患者共79例，其中男性52例，女性27例，年齡19-67歲，平均(48.32±10.45)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；(2)病毒載量(HBV DNA)>104拷貝/mL。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并有其他可導(dǎo)致肝臟損傷的病毒感染；(2)合并有其他原因(如藥物性、酒精性、自身免疫性等)導(dǎo)致的肝炎；(3)合并有其他系統(tǒng)嚴(yán)重病變或惡性腫瘤；(4)妊娠或哺乳期婦女；(5)患有精神疾病或無法妥善溝通、遵從醫(yī)囑。根據(jù)病史資料將患者分為復(fù)發(fā)組和初治組。其中復(fù)發(fā)組患者共42例，均為使用恩替卡韋治療1年以上，HBV DNA已轉(zhuǎn)陰，但由于各種原因自行停藥后，HBV DNA再次轉(zhuǎn)陽的患者。而初治組患者共37例，為首次接受恩替卡韋治療的患者。兩組患者的年齡、性別、基本病情等一般資料沒有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，可以進(jìn)行臨床比較。所有患者入組時(shí)均予以知情告知并簽署同意書，本研究在我院倫理委員會(huì)報(bào)備并通過審查。

二、方法

(一)治療方法 所有患者入院后完善相關(guān)檢查，排除相關(guān)用藥禁忌后，予以恩替卡韋分散片(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)，國藥準(zhǔn)字H20100019)0.5 mg/d口服抗病毒治療。

(二)肝功能檢測 采集患者空腹靜脈血，置于EDTA抗凝管內(nèi)，使用全自動(dòng)生化分析儀(日立，7180型)和配套試劑，進(jìn)行檢測分析。

(三)乙型肝炎病毒五項(xiàng)檢測 使用全自動(dòng)免疫分析儀(日本東森，AIA-2000ST)及相關(guān)試劑盒，采用化學(xué)發(fā)光法進(jìn)行檢測。

(四)HBV DNA測定 使用熒光定量PCR儀(美國伯樂，CFX-Connect)和乙型肝炎病毒核酸定量檢測試劑盒(達(dá)安基因)，采用實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)進(jìn)行檢測，所有操作嚴(yán)格按照相關(guān)說明進(jìn)行。HBV DNA > 1.0×103拷貝/mL為診斷陽性。

三、 觀察指標(biāo)

比較兩組患者在治療的第4周、第8周和第16周時(shí)肝功能、乙肝五項(xiàng)和HBV DNA病毒載量的情況。所有患者隨訪至少4個(gè)月，評估其用藥后相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

四、 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入及分析。計(jì)量資料采用(均數(shù)±方差)的形式表示，組間采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行分析；計(jì)數(shù)資料采用(頻數(shù)/百分比)形式表示，采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行分析。定義P<0.05為差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、兩組患者治療后肝功能恢復(fù)情況比較

兩組患者入院時(shí)肝功能都有一定的損傷，經(jīng)過恩替卡韋治療4周后，復(fù)發(fā)組有5人(11.9%)的肝功能指標(biāo)恢復(fù)正常，而經(jīng)過8周和16周治療后，分別有17人(40.5%)和29人(69%)的肝功能指標(biāo)下降到正常范圍內(nèi)。而初治組患者中有16人(43.2%)的肝功能在治療4周后就已經(jīng)恢復(fù)正常，共29人(78.45)在第8周檢測時(shí)肝功能恢復(fù)正常，共33人(89.2%)在第16周檢測中恢復(fù)正常。復(fù)發(fā)組第4周(χ2=9.8989，P=0.0017)、第8周(χ2=11.6181，P=0.0007)和第16周(χ2=4.7252，P=0.0297)的肝功能恢復(fù)比率都明顯低于初治組。詳見表1。

表1 兩組患者治療后肝功能恢復(fù)率比較

二、兩組患者治療后HBV DNA轉(zhuǎn)陰率比較

復(fù)發(fā)組患者用藥4周后有25例(59.5%)的HBV DNA轉(zhuǎn)陰，8周后轉(zhuǎn)陰率為92.9%，而16周后所有患者HBV DNA拷貝數(shù)均<1.0×103拷貝/mL，轉(zhuǎn)陰率為100%。而初治組患者第4周有13例(35.1%)HBV核酸檢測已為陰性，第8周和第16周的HBV DNA轉(zhuǎn)陰率分別為75.7%和94.6%。復(fù)發(fā)組在第4周和第8周的HBV DNA轉(zhuǎn)陰率都明顯高于初治組(χ2=4.6869，P=0.0304和χ2=4.5076，P=0.0337)，但在治療的第16周，兩組的HBV DNA轉(zhuǎn)陰率沒有顯著差別(χ2=2.3292，P=0.1270>0.05)。詳見表2。

表2 兩組患者治療后HBV DNA轉(zhuǎn)陰率比較

三、兩組患者治療后HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率及HBsAg滴度比較

兩組患者在使用恩替卡韋治療16周后，復(fù)查乙肝五項(xiàng)，復(fù)發(fā)組患者的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為73.8%，顯著高于初治組的51.4%(χ2=4.2703，P=0.0388)。但兩組治療后HBsAg滴度下降50%的患者比率沒有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=0.8332，P=0.3614)。

四、兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況及耐藥性的比較

復(fù)發(fā)組患者中有5例(11.9%)患者出現(xiàn)了頭暈、嘔吐、乏力等不良藥物反應(yīng)；而初治組中有4例(10.8%)患者出現(xiàn)類似反應(yīng)；兩組之間差異無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

討 論

有大約63%的口服抗病毒藥物的慢性乙型肝炎患者會(huì)在服藥過程中發(fā)生自行停藥的行為，而不規(guī)范停藥后的復(fù)發(fā)率高到50%以上[6]。因此對于這部分的患者如何再次進(jìn)行有效的抗病毒治療是目前慢性乙肝治療中的一個(gè)熱點(diǎn)議題。有研究指出，慢性乙肝不規(guī)范停藥復(fù)發(fā)后可導(dǎo)致更為嚴(yán)重的肝臟損傷，容易進(jìn)展為重型肝炎，嚴(yán)重者可能會(huì)快速發(fā)展為肝衰竭甚至死亡[7]。而對于停藥后復(fù)發(fā)患者治療藥物的選擇，目前尚未有明確共識，既可以選用原有藥物治療，也可以選擇耐藥位點(diǎn)不同的藥物聯(lián)合治療或選用更強(qiáng)效的抗病毒治療[8]。

恩替卡韋適用于病毒復(fù)制活躍、血清轉(zhuǎn)氨酶ALT持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)顯示有活動(dòng)性病變的患者，其具有強(qiáng)效、多基因屏障、低耐藥等的特點(diǎn)[9]。由于恩替卡韋具有較低耐藥，因此對于使用該藥進(jìn)行抗病毒治療后不規(guī)范停藥復(fù)發(fā)的患者，可繼續(xù)使用該藥進(jìn)行再次抗病毒治療。我們的研究發(fā)現(xiàn)，相比初次使用恩替卡韋治療的慢性乙肝患者，停藥后復(fù)發(fā)患者的肝功能的恢復(fù)情況較為緩慢，在服藥后第4、8和16周的肝功能檢測中，初治組的肝功能恢復(fù)率都明顯高于復(fù)發(fā)組(P<0.05)，這可能與乙肝復(fù)發(fā)后對肝臟造成更加嚴(yán)重的傷害有關(guān)。但復(fù)發(fā)組患者在接受治療后的HBV DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg血清轉(zhuǎn)化率都明顯高于初治組(P<0.05)，這可能由于停藥復(fù)發(fā)患者在初次使用恩替卡韋抗病毒后，機(jī)體的免疫體系得到一定程度的恢復(fù)，對HBV病毒抗原的再次刺激做出了更為激勵(lì)的反應(yīng)，使得免疫清除反應(yīng)在抗病毒的治療過程中發(fā)揮了一定的作用，這與一些報(bào)道相一致[10]。在我們的觀察中，兩組均有部份患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、乏力等較輕微的不良反應(yīng)，但兩組的發(fā)生率沒有顯著差別，且都未檢測出耐藥基因，這說明恩替卡韋在治療不規(guī)范停藥后復(fù)發(fā)患者中仍是完全的。

綜上所述，我們的研究證實(shí)恩替卡韋對不規(guī)范停藥后復(fù)發(fā)的慢性乙型病毒性肝炎患者的治療仍然有效且安全，值得在臨床上進(jìn)一步推廣。