陳慶錄 張冠平

每年因肝癌死亡人數(shù)超過30萬例[1]。在44%原發(fā)性肝癌(HCC)死亡患者中均發(fā)現(xiàn)門靜脈癌栓(PVTT)存在，大約10%～40%患者在被早期便被確診為肝癌伴PVTT[2]。近年研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈灌注化療栓塞術(shù)(TACE)聯(lián)合其他方案可延長(zhǎng)合并PVTT的HCC患者生存時(shí)間及改善遠(yuǎn)期生存質(zhì)量[3]。索拉非尼是靶向血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體的抗腫瘤靶向藥，其有效性和安全性已獲得肯定，其與TACE聯(lián)用治療肝癌被認(rèn)為是具有治療潛力的新興療法。本研究觀察了TACE聯(lián)用索拉非尼治療HCC合并PVTT的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

一、臨床資料

選擇2015年1月至2016年12月我院經(jīng)臨床診斷確診為HCC，影像學(xué)診斷合并PVTT患者60例的病歷資料，其中男性46例，女性14例；年齡>50歲28例，≤50歲32例；肝功能Child分級(jí)A級(jí)患者35例，B級(jí)25例；美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評(píng)分0分24例，1～2分36例?；颊咴\斷參照2011年我國(guó)HCC診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，并參照文獻(xiàn)根據(jù)PVTT解剖特征、部位及侵犯范圍對(duì)其進(jìn)行分型。所有患者入組后接受至少1次TACE治療，將患者隨機(jī)分為治療組及對(duì)照組各30例，其中聯(lián)合組采用TACE+索拉非尼治療，對(duì)照組采用TACE治療。

二、納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～75歲；(2)ECOG評(píng)分0～2分；(3)Child-Pugh分級(jí)A、B級(jí)：A級(jí)：5～6分(手術(shù)危險(xiǎn)度小，預(yù)后最好，1～2年存活率100%～85%)；B級(jí)：7～9分(手術(shù)危險(xiǎn)度中等，1～2年存活率80%～60%)；(4)經(jīng)三期增強(qiáng)CT發(fā)現(xiàn)門靜脈存在充盈缺損，確認(rèn)存在PVTT。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)門靜脈嚴(yán)重堵塞，Child-Pugh分級(jí)非AB級(jí)患者；(2)此前進(jìn)行過肝癌手術(shù)、肝移植、物理消融或接受局部放射治療患者；(3)此前接受索拉非尼治療、系統(tǒng)性化療、肝動(dòng)脈化療和TACE患者；(4)合并其他惡性腫瘤。

三、治療方法

TACE治療所有患者取仰臥位，手術(shù)過程中行心電監(jiān)測(cè)。采用Seldinger穿刺經(jīng)股動(dòng)脈穿刺置入5-F導(dǎo)管(廣州市宏坤貿(mào)易有限公司，670-006-00)至肝動(dòng)脈，行數(shù)字減影血管造影(DSA)后了解腫瘤的大小、血供豐富及門靜脈分支等，再使用微導(dǎo)管超選擇性的插入腫瘤的靶血管，在X線監(jiān)視下注入20～60 mg阿霉素與碘化油2～20 mL的混合乳化劑，注入碘化油化療乳化劑的用量必須根據(jù)患者身體狀況、肝功能、病灶大小及血供情況確定，用凝膠海綿微球栓塞直到腫瘤主要供血?jiǎng)用}血流停滯。最后用稀釋為0.5 mg/mL的洛鉑已0.5 mL/min的速度進(jìn)行灌注化療，洛鉑總用量在20～50 mg。是否重復(fù)進(jìn)行TACE治療由主治醫(yī)師根據(jù)隨訪時(shí)影像學(xué)結(jié)果以及患者的疾病進(jìn)展及肝功能情況決定(其中患者每次行TACE均有同一個(gè)醫(yī)生在相同條件下操作)。

患者于首次TACE術(shù)后3至5天后，給予口服索拉非尼，400 mg/次，每天2 次。以后每次接受TACE均不中斷索拉非尼治療。索拉非尼劑量根據(jù)患者服藥期間出現(xiàn)的毒副反應(yīng)進(jìn)行調(diào)整。美國(guó)國(guó)立癌癥協(xié)會(huì)通用毒性標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)3.0版[5]定義的Ⅰ-Ⅳ血液毒性，皮膚毒性，胃腸道毒性，高血壓或肝功能衰竭，則將索拉非尼用量減量為400/次，每天1次，直到不良癥狀減輕或消失，如若減量處理后仍不見癥狀改善，則需立即停藥。

四、 隨訪

患者要求在首次TACE之后4～6周進(jìn)行復(fù)查，復(fù)查時(shí)需進(jìn)行詳細(xì)病史采集及體格檢查，完成各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室項(xiàng)目，療效評(píng)價(jià)采用胸腹部增強(qiáng)CT或增強(qiáng)MRI檢查，實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目包含血液學(xué)及生化檢測(cè)，包括紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、凝血酶原時(shí)間、甲胎蛋白、天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸轉(zhuǎn)移酶、總膽紅素、白蛋白和肌酐值等。據(jù)CT或MRI提示腫瘤復(fù)發(fā)或殘留情況，Child-Pugh等級(jí)以及是否有肝代償失調(diào)(如腹水或肝性腦病)等癥狀判斷是否繼續(xù)接受TACE治療。隨訪期間根據(jù)CTCAE3.0版[5]記錄患者出現(xiàn)的毒副反應(yīng)，主要包括：腹瀉，手足綜合征，皮疹，乏力，厭食/惡心，高血壓。隨訪截止日期為2018年2月。

五、療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)及不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)

(1)根據(jù)改良實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(mRECIST)評(píng)估療效[6]：完全緩解(CR)：動(dòng)脈期患者增強(qiáng)區(qū)域完全消失，反應(yīng)腫瘤細(xì)胞的完全壞死；部分緩解(PR)：動(dòng)脈期增強(qiáng)區(qū)域至少縮小≥30%；疾病穩(wěn)定(SD)：縮小未達(dá)PR或增大未達(dá)PD；疾病進(jìn)展(PD)：增強(qiáng)區(qū)域的最大直徑增加≥20%或出現(xiàn)新的病灶。疾病控制率(DCR)=CR+PR+SD/總例數(shù)。(2)統(tǒng)計(jì)患者總體生存期(OS)及疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)，其中OS至首次診斷到患者出現(xiàn)任何原因死亡或失訪的時(shí)間，TTP指入組到影像學(xué)發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)進(jìn)展的時(shí)間。

六、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、患者基線資料

截至隨訪日期，治療組中位隨訪時(shí)間11.3個(gè)月(2-24個(gè)月)，死亡24例(80.0%)，中位服用索拉非尼時(shí)間為11.0個(gè)月，23例患者接受2次以上TACE治療，中位TACE次數(shù)3.6次(1～8次)；對(duì)照組中位隨訪時(shí)間6.9個(gè)月(2～16個(gè)月)，死亡28例(93.3%)，22例患者接受2次以上TACE，中位TACE次數(shù)2.5次(1～6次)，兩組患者在性別比、年齡、ECOG評(píng)分、AFP值、Child-Pugh等級(jí)、肝硬化、乙肝、癌栓類型無顯著性差異(P>0.05)，見表1。

表1 患者基線資料

二、近期療效

治療組DCR為60.0%，對(duì)照組33.33%，二組DCR率有顯著性差異(P<0.05)，見表2。

表2 治療組和對(duì)照組治療效果比較分析

三、 生存分析

治療組中位OS為10.3個(gè)月(95%CI：7.2～13.5)，對(duì)照組患者OS為5.7個(gè)月(95%CI：4.5～6.8)，二者比較具有顯著性差異(P<0.05)；聯(lián)合組中位TTP為5.5個(gè)月(95%CI：4.6～6.7)，對(duì)照組中位TTP為3.0個(gè)月(95%CI：2.1～3.7)，二者比較具有顯著性差異(P<0.05)，見圖1，圖2。

四、不良反應(yīng)

兩組患者均未出現(xiàn)術(shù)后死亡或藥物相關(guān)死亡病例，治療組中與索拉非尼相關(guān)不良時(shí)間中有Ⅲ級(jí)腹瀉1例，Ⅲ級(jí)手足綜合征2例和Ⅲ級(jí)高血壓1例，見表3。兩組與TACE有關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率比較均無顯著性差異(P<0.05)，見表4。

圖1 兩組OS比較

圖2 兩組TTP比較

毒副反應(yīng)總例數(shù)Ⅰ級(jí)Ⅱ級(jí)Ⅲ級(jí)Ⅳ級(jí)腹瀉1510410手足綜合征2015320皮疹43100乏力33000厭食/惡心21100高血壓2110

表4 與TACE相關(guān)不良反應(yīng)比較

注：a表示采用校正卡方檢驗(yàn)

討 論

當(dāng)肝癌肝內(nèi)轉(zhuǎn)移后侵犯門靜脈便會(huì)導(dǎo)致PVTT，其發(fā)生率在12.5%～39.7%之間，使肝臟血供受阻，嚴(yán)重影響肝臟功能，加快病情惡化，是影響HCC預(yù)后的重要因素[7-9]。

TACE已成為中晚期HCC局部治療的首位選方案，可有效解除堵塞，緩解門靜脈高壓、降低腹水、上消化道出血、肝性腦病等并發(fā)癥的發(fā)生概率，近期療效顯著，但對(duì)于遠(yuǎn)期療效來說并不理想，患者需重復(fù)接受TACE治療，本身對(duì)肝功也有一定損害[10-12]。以TACE為基礎(chǔ)的針對(duì)PVTT的聯(lián)合治療，目的在于減少TACE次數(shù)，改善患者預(yù)后，包括門靜脈支架、射頻消融、125I粒子、灌注化療和三維適形放療放療等[3]。靶向藥物索拉非尼可有效改善HCC患者長(zhǎng)期生存，其與TACE聯(lián)用的有效性與安全性也引起學(xué)界的廣泛關(guān)注[13,14]。

本研究分析了TACE聯(lián)合索拉非尼與單純TACE治療HCC合并PVTT的療效及安全性。結(jié)果顯示聯(lián)合治療組疾病響應(yīng)率顯著高于對(duì)照組(60.0%對(duì)36.7%，P<0.05)，并且聯(lián)合治療組無論是在OS(10.3個(gè)月對(duì)5.7 個(gè)月，P<0.05)或是TTP(5.5個(gè)月對(duì)3.0 個(gè)月，P<0.05)均顯著優(yōu)于對(duì)照組，證明TACE聯(lián)合索拉非尼治療可讓患者受益。研究中發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療的另一優(yōu)勢(shì)是在延長(zhǎng)OS的同時(shí)可減少患者接受TACE治療的次數(shù)。TACE作為局部治療手段可控制一定區(qū)域內(nèi)腫瘤的進(jìn)展，但PVTT本身便容易導(dǎo)致癌細(xì)胞血運(yùn)轉(zhuǎn)移及局部復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，索拉非尼作為靶向血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑，通過全身作用可較好降低腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；其次研究發(fā)現(xiàn)TACE后腫瘤組織缺血缺氧狀態(tài)會(huì)刺激其自身血管再生，引起血管生長(zhǎng)因子及血小板衍生生長(zhǎng)因子受體表達(dá)上調(diào)，索拉非尼可通過抑制上述因子的表達(dá)增強(qiáng)TACE治療的效果[15]。索拉非尼本身已被研究證實(shí)可改善HCC患者生存期，目前索拉非尼聯(lián)合各種抗腫瘤治療的研究已成為研究熱點(diǎn)，但限制器廣泛應(yīng)用的其中一個(gè)原因便是明顯的毒副作用[16]。在本研究中沒有出現(xiàn)患者因手術(shù)治療或毒副反應(yīng)而死亡病例，也未出現(xiàn)3級(jí)以上不良反應(yīng)，其中3級(jí)不良反應(yīng)有4例，患者通過調(diào)整藥物用量及對(duì)癥治療后可緩解，而兩組間TACE相關(guān)性不良反應(yīng)發(fā)生率沒有顯著性差異，證明該治療方案是安全可行的。

綜上所述，本研究表明，索拉非尼聯(lián)合TACE用于治療合并PVTT的HCC，可顯著延長(zhǎng)OS和PTT，是治療晚期肝癌的一種安全、可行的方法。本研究為單中心、回顧性臨床研究，樣本量小，并且未對(duì)不同PVTT分型患者進(jìn)行對(duì)比分析，需進(jìn)一步深入研究。