周杰 朱心燊 范思斯

惡性黑色素瘤是一種高度惡性的黑色素細(xì)胞腫瘤，多發(fā)生于皮膚，也可見(jiàn)于接近皮膚的黏膜等處。尿路上皮系統(tǒng)原發(fā)惡性黑色素瘤極為罕見(jiàn)，其中以尿道惡性黑色素瘤報(bào)道最多[1]。查閱相關(guān)文獻(xiàn)，目前國(guó)內(nèi)報(bào)道膀胱原發(fā)性惡性黑色素瘤(primary melanoma of the urinary bladder,PMUB)不足20例，國(guó)外相關(guān)英文文獻(xiàn)也僅報(bào)道20余例[2]。盡管文獻(xiàn)報(bào)道PMUB的治療方法較多，但缺乏統(tǒng)一意見(jiàn)，預(yù)后極差。我院2015年1月收治1例PMUB患者，現(xiàn)將其臨床資料報(bào)告如下，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。

病例報(bào)告

患者，女，79歲。因“尿頻、尿急、尿痛伴間斷肉眼血尿20 d”于2015年1月11日入院。既往健康狀況良好。否認(rèn)家族遺傳性疾病史。專科查體無(wú)陽(yáng)性體征。尿常規(guī)示紅細(xì)胞(++)，白細(xì)胞(++)。血常規(guī)、大便常規(guī)、肝腎功能檢查正常。胸部X線片未見(jiàn)異常。彩超檢查：膀胱內(nèi)實(shí)性占位病變，雙腎、雙側(cè)輸尿管、肝膽胰脾、子宮雙側(cè)附件未見(jiàn)異常。IVU檢查：膀胱下緣充盈缺損。盆腔MRI平掃：膀胱頸部可見(jiàn)一不規(guī)則稍長(zhǎng)T1稍短T2信號(hào)影，信號(hào)不均勻，邊界欠清，大小約3.1 cm×3.3 cm×2.1 cm；盆腔內(nèi)未見(jiàn)積液及腫大淋巴結(jié)(圖1)。膀胱鏡檢查示膀胱頸部腫塊，實(shí)體團(tuán)塊狀，廣基無(wú)蒂，呈浸潤(rùn)樣，腫塊表面潰爛，覆蓋血塊。組織活檢病理報(bào)告為膀胱惡性黑色素瘤，免疫組化示HMB-45(+)、Melan-A(+)、Vimentin(+)、Ki-67約30%(+)、S-100(-)、Desmin(-)及CK(-)(圖2)。再次詢問(wèn)病史，詳細(xì)檢查全身皮膚、眼、口腔、鼻咽、鼻竇、淺表淋巴結(jié)、肛門等部位，行相關(guān)影像學(xué)檢查，排除皮膚、頭頸部黏膜、內(nèi)臟等其他部位黑色素瘤。臨床診斷為PMUB?；颊呔芙^行根治性膀胱切除術(shù)。遂于2015年1月28日在腰麻下行經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)(transurethral resection of bladder tumor,TURBT)。術(shù)后病理與活檢病理結(jié)果一致，腫瘤侵犯肌層，腫瘤邊緣黏膜內(nèi)存在非典型黑色素細(xì)胞。術(shù)后患者拒絕放化療。

A：橫斷面T1WI；B：矢狀面T2WI圖1 第1次TURBT術(shù)前盆腔MRI平掃

術(shù)后2個(gè)月，患者因全程無(wú)痛肉眼血尿再次入院。無(wú)頭痛、頭暈，無(wú)胸、腰、腹疼痛，無(wú)惡心、嘔吐，無(wú)嘔血、黑便。詳細(xì)查體及行血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、肝腎功能、胸部X線、腹部彩超等檢查，排除其他部位黑色素瘤。盆腔CT平掃：膀胱未充盈，膀胱壁不均勻增厚，膀胱占位；盆腔內(nèi)未見(jiàn)腫大淋巴結(jié)影(圖3)。臨床診斷PMUB術(shù)后復(fù)發(fā)。遂于2015年4月24日在腰麻下再次行TURBT術(shù)。術(shù)中見(jiàn)復(fù)發(fā)腫瘤病灶位于膀胱頸。術(shù)后病理與初次TURBT術(shù)后病理一致，診斷為PMUB，免疫組化示HMB-45(+)、Melan-A(+)、S-100(-)及Ki-67約35%(+)。

術(shù)后患者轉(zhuǎn)腫瘤科，于2015年5月7日開(kāi)始接受盆腔放療，放療劑量：放療25次，5周完成，共50 Gy。放療期間間斷聯(lián)合使用IL-2和干擾素α-1b(IL-2每天一次200萬(wàn)單位靜脈輸注，連用15 d，休1周后重復(fù)；干擾素α-1b隔日皮下注射一次，30 μg/次)。放療后患者于2015年6月17日出院，出院期間未行特殊診治。2015年8月5日患者因胸腰背部疼痛半月再次入住我院腫瘤科。全腹部CT平掃：膀胱占位，考慮復(fù)發(fā)；肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移；盆壁多發(fā)轉(zhuǎn)移；右肺下葉異常密度影，考慮轉(zhuǎn)移；左腎及輸尿管梗阻積水。全身核素骨顯像檢查提示多發(fā)性骨轉(zhuǎn)移。2015年8月17日患者死亡。

A：橫斷面；B：冠狀面圖3 第2次TURBT術(shù)前盆腔CT平掃

討 論

雖然惡性黑色素瘤在我國(guó)發(fā)病率較低，但近年來(lái)成倍增長(zhǎng)，每年新發(fā)病例約2萬(wàn)例。我國(guó)的統(tǒng)計(jì)資料顯示，黏膜惡性黑色素瘤，如直腸、肛門、外陰、眼、口和鼻咽等部位，占所有惡性黑色素瘤的22.6%，是僅次于肢端皮膚惡性黑色素瘤而位居第二的惡性黑色素瘤。黏膜惡性黑色素瘤主要發(fā)生在頭頸部黏膜(55%)，其次為直腸(24%)、生殖道(18%)以及尿道黏膜(3%)[3]。泌尿生殖系統(tǒng)原發(fā)性惡性黑色素瘤臨床罕見(jiàn)，僅占所有惡性黑色素瘤的0.2%，最常見(jiàn)發(fā)生部位為尿道和陰莖，發(fā)生于前列腺、腎盂、輸尿管及膀胱者少見(jiàn)[4-5]。PMUB患病年齡34～82歲，平均年齡60.6歲，男女患者發(fā)病率無(wú)差異。其臨床表現(xiàn)與膀胱尿路上皮腫瘤相似，血尿和排尿困難為常見(jiàn)首發(fā)癥狀，亦可出現(xiàn)尿頻、尿急、尿痛、夜尿增多等下尿路癥狀[6]，其中血尿是病變發(fā)展到晚期的癥狀[4-6]。本例高齡女性PMUB患者，出現(xiàn)肉眼血尿，提示預(yù)后不佳。

PMUB的組織學(xué)發(fā)生目前仍不明確，可能起源于異位或胚胎殘留的黑色素細(xì)胞、正常尿路上皮內(nèi)的嗜銀細(xì)胞或尿路上皮的化生[4]?；颊吣[瘤邊緣黏膜內(nèi)存在非典型黑色素細(xì)胞的病理學(xué)特點(diǎn)支持PMUB起源于異位黑色素細(xì)胞的假說(shuō)。該假說(shuō)認(rèn)為胚胎時(shí)期神經(jīng)嵴黑色素細(xì)胞可異位于膀胱黏膜，并在多因素影響下惡變形成PMUB[7]。亦有報(bào)道認(rèn)為膀胱黑色素沉著癥與PMUB密切相關(guān)，為瘤前病變，但尚需進(jìn)一步研究證實(shí)[8-9]。

詳細(xì)的病史詢問(wèn)和仔細(xì)的查體(重點(diǎn)為皮膚、頭頸部黏膜、淺表淋巴結(jié)等)是診斷PMUB的重要手段，影像學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢查是必要的輔助診斷方法，可除外同時(shí)伴發(fā)的皮膚、內(nèi)臟或頭頸部黏膜等部位惡性黑色素瘤。尿細(xì)胞學(xué)檢查在診斷PMUB方面具有重要價(jià)值，如在脫落的腫瘤細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)內(nèi)發(fā)現(xiàn)黑色素高度提示PMUB的診斷[7,10]。IVU、B超、CT及MRI缺乏特異性表現(xiàn)，可見(jiàn)腫瘤部位膀胱壁增厚、僵硬。膀胱鏡檢查和活檢是診斷PMUB的主要手段。膀胱鏡可直接觀察到PMUB所在的部位、顏色、大小、數(shù)目、形態(tài)、有蒂還是廣基，初步估計(jì)基底部浸潤(rùn)程度等。PMUB即使較少或者甚至缺乏黑色素，腫瘤顏色亦可表現(xiàn)為暗褐色至黑色不等，腫瘤多呈息肉狀或蕈傘狀，也可為實(shí)體團(tuán)塊狀或浸潤(rùn)狀[9]。腫瘤表面常有出血、壞死及潰瘍。PMUB膀胱鏡下表現(xiàn)有時(shí)需與膀胱黑色素沉著癥鑒別。膀胱黑色素沉著癥常為扁平斑塊狀或點(diǎn)狀黏膜黑色素沉著，顏色雖為褐色或黑色，但無(wú)隆起腫塊性病變，據(jù)此可以鑒別[11-12]。除表現(xiàn)為典型的膀胱單發(fā)黑色腫瘤性病變外[5,7,10,13]，PMUB膀胱鏡下亦可表現(xiàn)為多發(fā)、非黑色腫瘤性病變[6]。本例患者膀胱鏡下即缺乏典型表現(xiàn)，需行活檢明確診斷。

病理學(xué)檢查是診斷膀胱惡性黑色素瘤的金標(biāo)準(zhǔn)。PMUB組織切片HE染色后，鏡下可見(jiàn)瘤細(xì)胞呈巢狀，瘤細(xì)胞可呈多邊形或橢圓形，核大不規(guī)則，核仁顯著，高核漿比，胞質(zhì)內(nèi)可有黑色素顆粒[7]。電鏡下，瘤細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)可見(jiàn)黑色素小體，有助于診斷[14]。惡性黑色素瘤瘤細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)黑色素顆粒可多少不等，甚至可沒(méi)有黑色素顆粒，稱為無(wú)黑色素性黑色素瘤[4]，但免疫組化染色HMB-45為陽(yáng)性可以幫助診斷，HMB-45在診斷惡性黑色素瘤方面比S-100更具特異性。由此可見(jiàn)，確診需要仔細(xì)的組織學(xué)觀察及必要的免疫組化染色(HMB-45、S-100和Melan-A)。本例患者瘤細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)可見(jiàn)黑色素顆粒，免疫組化染色HMB-45(+)及Melan-A(+)，診斷PMUB明確。

膀胱轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤較PMUB更為常見(jiàn)[4,6-7]，如病理檢查證實(shí)為膀胱惡性黑色素瘤，則必須鑒別原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性。PMUB診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：①既往無(wú)皮膚黑色素瘤病史；②體格檢查需除外同時(shí)伴發(fā)皮膚黑色素瘤；③相應(yīng)的檢查除外同時(shí)伴發(fā)的其他內(nèi)臟黑色素瘤；④隨訪檢查無(wú)其他原發(fā)黑色素瘤，即復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病灶與PMUB一致；⑤在腫瘤邊緣伴有黏膜內(nèi)的非典型黑色素細(xì)胞[4,7]。腫瘤邊緣黏膜內(nèi)存在非典型黑色素細(xì)胞作為診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，尚未見(jiàn)報(bào)道于膀胱轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤[15]，同時(shí)也支持PMUB起源于異位黑色素細(xì)胞的假說(shuō)。本例患者符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)，既往無(wú)黑色素瘤病史，兩次TURBT術(shù)前均行仔細(xì)查體及相關(guān)影像學(xué)檢查，無(wú)其他部位黑色素瘤證據(jù)，兩次術(shù)后病理結(jié)果及特點(diǎn)均一致，最終診斷PMUB。

PMUB的治療方法較多，如TURBT、膀胱部分切除術(shù)、根治性膀胱切除術(shù)、化療、放療、干擾素-α免疫治療、靶向治療等[4,6,13,16]。根治性膀胱切除術(shù)推薦作為治療PMUB的主要方法。腫瘤僅局限于固有層時(shí)，TURBT是有效的治療方法[7]。PMUB惡性度高，易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，容易轉(zhuǎn)移的部位為肺、腦、骨、肝等，目前尚無(wú)有效的治療手段，一般應(yīng)采取綜合治療。干擾素-α免疫治療和放療可用于不能切除的腫瘤病變治療[6]。PMUB的化療目前主要參考皮膚或黏膜惡性黑色素瘤的化療方案。Dacarbazine(達(dá)卡巴嗪)和IL-2推薦用于治療晚期惡性黑色素瘤，其中達(dá)卡巴嗪是晚期惡性黑色素瘤內(nèi)科治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”，療效優(yōu)于其他任何化療藥物，但有效率低，不能明顯延長(zhǎng)生存期[3]。近年來(lái)，晚期惡性黑色素瘤的靶向治療取得了突破性進(jìn)展。靶向免疫治療藥物Ipilimumab是近30年來(lái)首個(gè)被證明能延長(zhǎng)晚期惡性黑色素瘤患者生存期的藥物，在歐洲已被批準(zhǔn)為晚期惡性黑色素瘤(不可切除或轉(zhuǎn)移性)的一線治療藥物[3]。Schindler等[17]首先報(bào)道使用Ipilimumab治療PMUB患者，取得部分反應(yīng)。

PMUB雖治療方法較多，但預(yù)后仍較差[13]。Sundersingh等[18]對(duì)1例PMUB患者行根治性膀胱切除術(shù)，術(shù)后4個(gè)月即出現(xiàn)盆腔復(fù)發(fā)，術(shù)后6個(gè)月即死亡。影響PMUB預(yù)后的相關(guān)因素主要有是否轉(zhuǎn)移、腫瘤大小及腫瘤浸潤(rùn)深度[19]。如能在腫瘤深層浸潤(rùn)之前行根治性膀胱切除術(shù)，預(yù)后可能得到改善[5,7]。但無(wú)論使用何種治療方法，大部分PMUB患者于診斷后3年內(nèi)因廣泛轉(zhuǎn)移而死亡[4,6-7,20]。Hori等[7]復(fù)習(xí)文獻(xiàn)后得出PMUB平均生存期為(19.2±3.2)個(gè)月。本例PMUB患者TURBT術(shù)后復(fù)發(fā)，雖經(jīng)綜合治療，仍于診斷后7個(gè)月死亡。

綜上所述，PMUB臨床極為罕見(jiàn)，病史及臨床表現(xiàn)缺乏特異性，診斷主要依靠詳細(xì)的病史詢問(wèn)、仔細(xì)的查體、相關(guān)影像學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢查(含尿細(xì)胞學(xué)檢查)、膀胱鏡檢查和活檢等，如病理免疫組化檢查證實(shí)為膀胱惡性黑色素瘤，則需鑒別原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性。PMUB惡性度高，易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，目前缺乏統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)，一般應(yīng)采取綜合治療，但預(yù)后較差，故尚需進(jìn)一步研究效果確切的治療方案，免疫治療及靶向治療可能有助于改善患者預(yù)后。