國欣濤 魏榮偉 王斌

摘要：冠狀動脈搭橋手術(shù)越來越普遍，術(shù)后譫妄成為影響冠狀動脈搭橋手術(shù)預(yù)后的一大難題。術(shù)后譫妄不僅影響患者心肺功能恢復(fù)，延長術(shù)后ICU滯留時間及住院時間，增加醫(yī)療負擔(dān)，并且與術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率及死亡率的增加密切相關(guān)。本文從譫妄的定義、易感因素、發(fā)病機制、術(shù)后評估、治療幾個方面做一綜述，旨在總結(jié)以往研究經(jīng)驗，發(fā)掘圍手術(shù)期實際有效的干預(yù)措施，提高臨床醫(yī)生對冠狀動脈搭橋術(shù)后譫妄的認識和管理水平。

關(guān)鍵詞：術(shù)后譫妄;冠狀動脈搭橋手術(shù);ICU;右美托咪定

中圖分類號：R654.2? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻標(biāo)識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.10.019

文章編號：1006-1959（2019）10-0053-04

Abstract：Coronary artery bypass grafting is becoming more and more common， and postoperative delirium has become a major problem affecting the prognosis of coronary artery bypass grafting. Postoperative delirium not only affects the recovery of cardiopulmonary function， prolongs the duration of ICU stay and hospital stay， increases the medical burden， and is closely related to the increase of postoperative complications and mortality. This article reviews the definitions of sputum， susceptibility factors， pathogenesis， postoperative evaluation， and treatment. It aims to summarize previous research experience， explore practical and effective interventions during perioperative period，improve clinicians' awareness and management of postoperative delirium coronary artery bypass grafting.

Key words：Postoperative delirium;Coronary artery bypass grafting;ICU;Dexmedetomidine

譫妄是冠狀動脈搭橋手術(shù)（coronary artery bypass grafting，CABG）術(shù)后最為常見的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，早有報道指出，冠狀動脈搭橋術(shù)后譫妄（postoperative delirium，POD）的發(fā)生率為3%～73%[1]。POD可影響遠期認知功能，給患者帶來嚴重的影響?，F(xiàn)認為POD是由手術(shù)創(chuàng)傷、麻醉等多種因素誘發(fā)或加重的神經(jīng)系統(tǒng)性病變，可能涉及中樞神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫三大系統(tǒng)的紊亂，目前尚缺乏及時有效的預(yù)防及治療措施。照顧冠狀動脈搭橋術(shù)后譫妄患者會使醫(yī)務(wù)人員及其家屬面臨工作量和壓力增加，也是醫(yī)患矛盾的潛在隱患，可能導(dǎo)致不被期望的治療后果出現(xiàn)。本文從譫妄的定義、易感因素、發(fā)病機制、術(shù)后評估、治療方面介紹目前的研究現(xiàn)狀。

1定義

目前國內(nèi)外相關(guān)的研究，對譫妄的定義標(biāo)準依然遵循《精神疾病診斷與統(tǒng)計手冊》第五版（DSM-V）[2]。通俗來講，譫妄是指一種急性精神障礙綜合征，又稱為急性腦綜合征，由繼發(fā)于全身性系統(tǒng)紊亂的基礎(chǔ)神經(jīng)元活動調(diào)節(jié)障礙引起，缺乏特異性臨床診斷檢查方法，診斷主要依據(jù)臨床表現(xiàn)，表現(xiàn)為意識模糊、認知障礙、語言錯亂、行為無章、沒有目的、注意力無法集中，患者認知功能下降，覺醒度改變，感知覺異常，日夜顛倒，不能配合檢查及治療，是譫妄的一種亞型，是手術(shù)后常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，多見于術(shù)后1～3 d。其發(fā)生可由易感因素與促發(fā)因素共同作用引起。根據(jù)臨床表現(xiàn)不同，譫妄分為3種類型活動抑制型66%，混合型33%，活動亢進型2%。

2易感因素

2.1 POD與流行病學(xué)的關(guān)系? 冠狀動脈搭橋手術(shù)老年患者罹患術(shù)后譫妄的風(fēng)險很高。高齡已成為目前公認的最為重要的冠狀動脈搭橋術(shù)后譫妄的獨立危險因素之一。其它與譫妄相關(guān)的患者自身因素，包括腦血管病史，外周血管疾病史，術(shù)前房顫、糖尿病史，左心室射血分數(shù)≤30%以及術(shù)前發(fā)生心源性休克等都被認為是術(shù)后譫妄發(fā)生的獨立危險因素。Jori L[3]等研究將既往認知障礙、術(shù)前腎功能不全確定為冠狀動脈搭橋術(shù)后譫妄出現(xiàn)的獨立危險因素。另外，術(shù)前即存在阻塞性睡眠呼吸暫停亦與術(shù)后譫妄出現(xiàn)密切相關(guān)[4]。藥物如新處方膽堿酯酶抑制劑、苯二氮類藥物是導(dǎo)致術(shù)后譫妄最常見的原因之一，因此圍術(shù)期應(yīng)避免使用下列藥物：①避免開具以預(yù)防術(shù)后譫妄;②避免將作為治療譫妄患者激越行為的一線藥物;另有一項前瞻性隊列研究表明圍手術(shù)期血漿皮質(zhì)醇濃度升高與冠狀動脈旁路移植術(shù)后的譫妄有關(guān)[5]。

2.2 POD與手術(shù)過程的關(guān)系? 與冠狀動脈搭橋術(shù)后譫妄出現(xiàn)相關(guān)的危險因素有急診手術(shù)，術(shù)中血液濾過，手術(shù)時間≥3 h，以及圍手術(shù)期高輸血需求。多變量分析表明血小板輸注是術(shù)后譫妄發(fā)展的獨立危險因素[6]。心肌阻斷時間被確定為術(shù)后譫妄出現(xiàn)的獨立危險因素，體外循環(huán)持續(xù)時間作為術(shù)后譫妄發(fā)生的危險因素證據(jù)不足，尚需進一步研究證實，體外循環(huán)期間低氧氣輸送與CABG患者術(shù)后譫妄的發(fā)生率顯著相關(guān)[3]。術(shù)中危險因素還包括每千克體重的芬太尼劑量，機械通氣持續(xù)時間，低平均動脈壓，低血紅蛋白水平，低體溫，高去甲腎上腺素需求[6]。

2.3 POD與麻醉的關(guān)系? 麻醉方式：目前多數(shù)Meta分析發(fā)現(xiàn)，全身麻醉與椎管內(nèi)麻醉對譫妄發(fā)生的影響差異并沒有統(tǒng)計學(xué)意義。麻醉深度：Radtke FM[7]等研究發(fā)現(xiàn)，采用BIS監(jiān)測的患者譫妄發(fā)生率較對照組明顯降低（16.7% vs 21.4%），認為深度麻醉（BIS<20）是發(fā)生POD的獨立預(yù)測因素。麻醉藥物：①全身麻醉藥會改變大腦的血液供應(yīng)或損害血腦屏障，影響大腦生理功能。特別是老年人會引起快速短暫的血腦屏障損傷，大腦內(nèi)穩(wěn)態(tài)的紊亂和神經(jīng)元功能的失調(diào)，進而引起譫妄;②吸入麻醉藥可明顯抑制中樞膽堿能系統(tǒng)，Acharya NK等[8]研究表明，七氟醚會增加血腦屏障通透性，外周血中兒茶酚胺類遞質(zhì)連同炎性介質(zhì)進入中樞增多，中樞單胺類遞質(zhì)濃度異常。Wiese AJ等[9]研究顯示，吸入麻醉藥對中樞毒蕈堿樣受體抑制，高劑量的吸入麻醉藥會增加DA的含量，降低5-HT含量;七氟醚和異氟醚還會增加NE含量，單胺類神經(jīng)遞質(zhì)失調(diào)，與POD密切相關(guān)。血腦屏障對特定的吸入麻醉藥有不同的反應(yīng)，POD高?；颊撸瑧?yīng)該選擇對血腦屏障影響小的麻醉藥，降低POD的發(fā)生率。Hudetz JA等[10]研究發(fā)現(xiàn)，體外循環(huán)過程中使用0.5 mg/kg氯胺酮可以顯著減少老年患者POD的發(fā)生，可能與氯胺酮的抗炎效應(yīng)有關(guān)。現(xiàn)有資料表明靜脈麻醉藥較吸入麻醉藥而言可以減少POD的發(fā)生。

2.4 POD與疼痛的關(guān)系? 由于疼痛是POD的誘發(fā)因素，為了減輕患者術(shù)中、術(shù)后疼痛可以給予阿片類藥物，但阿片類藥物增加POD發(fā)生的相對風(fēng)險（3～11倍）。Radtke FM等[7]發(fā)現(xiàn)瑞芬太尼較芬太尼可以降低POD的發(fā)生率，說明阿片類藥物的蓄積是POD發(fā)生的危險因素;圍手術(shù)期應(yīng)用非甾體抗炎藥（如氟比洛芬酯等）及小劑量氯胺酮等，在鎮(zhèn)痛效果良好的情況下減少阿片類藥物和全身麻醉藥物的使用劑量，降低POD的發(fā)生率。

2.5 POD與術(shù)后治療的關(guān)系? 術(shù)后ICU高鎮(zhèn)靜劑量給藥策略將對危重患者的認知功能產(chǎn)生負面影響。需要更大規(guī)模的隨機前瞻性試驗，以更好地解決鎮(zhèn)靜劑的長期影響以及ICU中的鎮(zhèn)靜實踐及其對認知功能的影響[11]。近年來研究發(fā)現(xiàn)苯二氮卓類/阿片類藥物應(yīng)用劑量，聽力損傷，SAPS-Ⅱ評分是譫妄的獨立預(yù)測因子[12]。

3發(fā)病機制

關(guān)于譫妄的病理生理機制，目前仍存在多種假設(shè)，血腦屏障損害學(xué)說、神經(jīng)遞質(zhì)變化學(xué)說、神經(jīng)炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)變化學(xué)說、神經(jīng)細胞老化學(xué)說、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)連接異常學(xué)說等。其中以血腦屏障損害學(xué)說較為普遍。

譫妄現(xiàn)被認為是一種急性應(yīng)激反應(yīng)，外周血中由于應(yīng)激增高的兒茶酚胺類及皮質(zhì)類固醇通過受損的血腦屏障進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)引起單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的改變。血腦屏障功能受損會誘發(fā)血漿物質(zhì)滲透入腦組織，擾亂腦內(nèi)穩(wěn)態(tài)而引發(fā)一系列疾病狀態(tài)[13]。冠狀動脈搭橋手術(shù)，特別是體外循環(huán)時，腦灌注壓下降，靜脈回流減少，神經(jīng)細胞代謝異常，手術(shù)以及麻醉等應(yīng)激狀態(tài)下白細胞黏附到內(nèi)皮細胞上，導(dǎo)致細胞的脫粒和氧自由基及酶的釋放，最終導(dǎo)致內(nèi)皮細胞膜破壞、滲透性增加，引起全身炎癥反應(yīng)，細胞趨化因子及其他炎癥標(biāo)志物水平升高，IL-6和IL-8水平分別增加53%和45%，而未發(fā)生譫妄僅增加31%和22%[14]。導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙和血腦屏障破壞，通過受損的血腦屏障進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，譫妄的發(fā)生表明血腦屏障已經(jīng)受損，外周血兒茶酚胺、5-HT濃度增高，受損的血腦屏障增加了外周血中兒茶酚胺類遞質(zhì)連同炎性介質(zhì)進入中樞，中樞單胺類遞質(zhì)濃度一過性異常，誘發(fā)神經(jīng)元和突觸的功能失調(diào)[15]，引起突觸傳遞、神經(jīng)元興奮性和腦血流量的改變，大腦神經(jīng)元受到神經(jīng)炎癥反應(yīng)損傷，小膠質(zhì)細胞的活化，神經(jīng)免疫損害隨之而來，進而產(chǎn)生譫妄的神經(jīng)行為學(xué)和記憶功能的改變。這可能是導(dǎo)致譫妄發(fā)展的關(guān)鍵因素。冠狀動脈搭橋手術(shù)中神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)內(nèi)分泌及傳遞紊亂，如血漿膽堿酯酶活性降低、多巴胺水平升高都與冠狀動脈搭橋術(shù)后譫妄發(fā)生有關(guān)。以往提出的“神經(jīng)炎癥反應(yīng)學(xué)說”及“氧化應(yīng)激反應(yīng)學(xué)說”其最后通路應(yīng)該可以歸結(jié)于血腦屏障障礙引起中樞單胺類遞質(zhì)濃度變化的“血腦屏障損害學(xué)說”。

4術(shù)后譫妄評估

腦電圖的變化具有診斷潛能，尤其是對于臨床癥狀不明顯的低抑郁型譫妄患者，其腦波明顯低于同齡正常人，腦電圖顯示彌漫性腦電波活動緩慢，同時術(shù)中腦電圖處于長期抑制狀態(tài)增加POD的發(fā)生率。腦電雙頻指數(shù)（BIS）很方便用于判定患者是否存在譫妄發(fā)生的風(fēng)險。Chain KS[16]等試驗結(jié)果顯示，BIS監(jiān)測組患者譫妄發(fā)生率顯著降低（15.6% vs 24.1%，P=0.01），包括一些Meta分析得出了同樣的結(jié)果。腦活動監(jiān)測仍是未來研究中比較熱門的領(lǐng)域。

量表檢查對譫妄的診斷有一定幫助，例如意識錯亂評估法（CAM），譫妄評定量表修訂版（DRS-R-98），譫妄觀察量表（DOS），老年住院患者行為觀察量表（GIP）等。意識錯亂評估法（CAM）評估過程約5 min，診斷快速，其靈敏度和特異度分別高達94%～100%和90%～95%，是目前非精神科醫(yī)師常用的評估工具。視覺住院范圍量表和圖片再認記憶量表有助于將譫妄與癡呆、抑郁和精神分裂癥加以區(qū)別。

Schoen J[17]等證實，腦氧飽和度基礎(chǔ)水平低的患者心臟手術(shù)后發(fā)生譫妄的風(fēng)險更高，近紅外光譜腦氧飽和度的測定（NIRS）可以連續(xù)顯示腦低氧飽和度和嚴重神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥之間的關(guān)系。最近Cavallari M[18]等研究發(fā)現(xiàn)，大腦磁共振成像及磁共振彌散張量成像可觀察到的小腦、海馬、丘腦、基底前腦的顯微結(jié)構(gòu)變化，以篩查出POD的高危患者。

多種生物標(biāo)志物與譫妄有關(guān)。Baranyi A[19]等研究發(fā)現(xiàn)高水平的IL-2與冠狀動脈搭橋手術(shù)后譫妄的高風(fēng)險相關(guān);Kazmiersk J[20]等不僅發(fā)現(xiàn)IL-2和TNF-α與譫妄之間存在相關(guān)性，還提供了這兩種標(biāo)志物預(yù)測譫妄發(fā)展的最佳濃度值（907.5 U/ml和10.95 pg/ml）。血清S100B蛋白可能與譫妄和急性腦功能障礙相關(guān)，其測量水平被認為是血腦屏障破壞的有效評價指標(biāo)。術(shù)后監(jiān)測的C反應(yīng)蛋白的最大值與譫妄密切相關(guān)。

5治療

5.1治療原則與目的? 術(shù)后被確診發(fā)生譫妄，首要治療原則是對引起譫妄的潛在促發(fā)因素進行準確診斷與治療，同時及時對癥處理，積極調(diào)整維持患者水、電解質(zhì)、酸堿平衡，避免病情惡化危及生命。對于輕度譫妄進行藥物治療的目的是鎮(zhèn)靜、控制精神癥狀、改善睡眠質(zhì)量。常用的藥物有三唑侖，去甲羥基安定等短效和中效苯二氮卓類，避免使用長效鎮(zhèn)靜劑和可致譫妄加重的抗膽堿藥物，如：巴比妥類、抗組胺藥和酚噻嗪類藥物。對于有明顯精神異常行為和嚴重激動的譫妄患者進行藥物治療的目的，主要是消除患者的不良應(yīng)激心理和反應(yīng)，減少進一步加重病情的危險因素、避免能量消耗。

5.2藥物治療? POD藥物治療，尤其是抗精神病藥物治療術(shù)后譫妄在臨床上的應(yīng)用仍頗為普遍，然而大多數(shù)研究結(jié)論認為，抗精神病藥物的使用對術(shù)后譫妄的發(fā)生率沒有顯著影響，且對譫妄持續(xù)時間、譫妄嚴重程度以及住院時間和ICU滯留時間的變化無關(guān)，目前的證據(jù)不支持使用抗精神病藥預(yù)防或治療譫妄。同樣的Siddiqi N[21]等研究發(fā)現(xiàn)，并沒有明確的證據(jù)表明膽堿酯酶抑制劑，抗精神病藥物或褪黑激素可降低冠狀動脈搭橋術(shù)后譫妄的發(fā)生率及減少持續(xù)時間。Kim DH[22]等通過對抗精神病藥物類型的研究發(fā)現(xiàn)，在接受冠狀動脈搭橋手術(shù)的住院患者中，短期使用典型抗精神病藥物與使用非典型抗精神病藥物的不良事件的發(fā)生率無顯著差異。過多地使用非典型抗精神病藥物可能導(dǎo)致過度鎮(zhèn)靜和不良腦神經(jīng)事件發(fā)生。高劑量術(shù)中甲基強的松龍的應(yīng)用既不會降低譫妄，也不會改善高風(fēng)險心臟手術(shù)患者的康復(fù)質(zhì)量[23]。

氟哌啶醇是應(yīng)用最廣的一線用藥，它可降低譫妄嚴重程度，但預(yù)防性使用氟哌啶醇并不能有效減少譫妄的發(fā)病率。α2腎上腺素受體激動劑右美托咪定引起了廣泛關(guān)注。右美托咪定具有可以使ICU患者維持優(yōu)質(zhì)睡眠的獨特性能，其緩解譫妄的作用是由于藥理學(xué)效應(yīng)還是繼發(fā)于改善患者睡眠還不得而知，右美托咪定用于預(yù)防和治療冠狀動脈搭橋術(shù)后術(shù)后譫妄獲得了越來越多的關(guān)注。右美托咪定顯著降低了成人冠狀動脈搭橋手術(shù)后ICU的停留時間，但與嗎啡和咪達唑侖相比，術(shù)后譫妄的發(fā)生率沒有顯著降低[24];與異丙酚相比，右美托咪定鎮(zhèn)靜降低了冠狀動脈搭橋術(shù)后譫妄的發(fā)生率，顯著延緩譫妄發(fā)作并縮短了譫妄持續(xù)時間[25]。即使沒有負荷劑量，右美托咪定輸注也可提供安全、有效的輔助鎮(zhèn)痛，同時減少麻醉劑的用量，并且在冠狀動脈搭橋手術(shù)患者中顯示出譫妄發(fā)生率降低的趨勢，而對全身血流動力學(xué)無顯著影響[26]。最近的一項隨機對照試驗的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，圍手術(shù)期右美托咪定應(yīng)用可降低冠狀動脈搭橋手術(shù)后患者的譫妄發(fā)生率，但可能會增加心動過緩的發(fā)生率，并指出未來的研究需要確定術(shù)中右美托咪定輸注是否可以減少術(shù)后譫妄的發(fā)生以及右美托咪定的最佳應(yīng)用劑量[27]。

以往一項關(guān)于ICU譫妄預(yù)防的研究表明[28]，低劑量、12 h輸注氟哌啶醇可使冠狀動脈搭橋手術(shù)患者的譫妄發(fā)生率從23%降至15%（P=0.03），尚需進一步研究證實。如何增加術(shù)中保護以預(yù)防和減少術(shù)后譫妄發(fā)生，越來越受到人們關(guān)注。各種神經(jīng)元損傷模型中證明了惰性氣體氙具有顯著的神經(jīng)保護特性，一項關(guān)于氙麻醉用于預(yù)防心臟手術(shù)術(shù)后譫妄的前瞻性隨機對照臨床試驗的研究正在進行[29]。

5.3非藥物干預(yù)? 相比于藥物治療，關(guān)于非藥物性干預(yù)措施的研究成果更加喜人。多組分非藥物性譫妄預(yù)防干預(yù)措施可有效減少譫妄發(fā)生率，減少住院時間。這些干預(yù)措施包括：①反復(fù)認知刺激，定位溝通;②增加術(shù)后早期主動活動，減少固定設(shè)備使用;③加強術(shù)后聽力訓(xùn)練;④保持正常睡眠-覺醒周期;⑤加強術(shù)后視力訓(xùn)練;⑥予以飲食幫助。

5.4其它? 相關(guān)類似的研究還發(fā)現(xiàn)，增加ICU護士術(shù)前訪視患者次數(shù)可減少術(shù)后譫妄發(fā)生率。術(shù)前訪視需了解患者一般情況，并且進行有效的術(shù)前心理干預(yù)，以達到緩解患者術(shù)前恐懼和焦慮情緒，讓患者對術(shù)后ICU環(huán)境及如何配合ICU護理有充分的了解。ICU環(huán)境刺激亦與譫妄發(fā)生有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，減少ICU光刺激可以降低譫妄的發(fā)生率，監(jiān)測ICU噪音強度，有意識的減少噪音，同時適當(dāng)降低儀器報警音量，可以明顯減少譫妄發(fā)生[30]。

6總結(jié)

關(guān)于冠狀動脈搭橋手術(shù)術(shù)后譫妄的相關(guān)危險因素和防治方法的研究已取得了很大進展，就目前的研究現(xiàn)狀來看，對術(shù)后譫妄的認識和管理水平還遠遠不夠。減少術(shù)后譫妄發(fā)生的最有效方法是實施早期多學(xué)科預(yù)防策略，術(shù)前應(yīng)接受相關(guān)譫妄危險因素的評估，根據(jù)術(shù)前存在的危險因素決定術(shù)后譫妄的風(fēng)險高低，以識別并干預(yù)可控制的易感和促發(fā)因素。一套完善、科學(xué)、有效的譫妄管理體系應(yīng)貫穿于整個圍手術(shù)期，離不開外科、麻醉及護理的相互配合。

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收稿日期：2019-1-5;修回日期：2019-2-26

編輯/楊倩