田媛媛 劉 梅 熊晶晶 李 檬 曹 佳 胡紅衛(wèi) 黃永坤

1 病例資料

女，2月齡，因“發(fā)現(xiàn)皮膚黃染2月”于2018年3月27日入昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院(我院)兒科?；純合礕2P2，足月剖宮產(chǎn)出生，出生體重3 150 g，生后第3 d發(fā)現(xiàn)皮膚黃染，經(jīng)皮膽紅素137～154 μmol·L-1，無發(fā)熱、激惹、尖叫、抽搐，無少吃、少哭和少動，未予特殊治療?；純涸谌胛以呵? d因“皮膚黃染未見明顯消退”于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，經(jīng)皮膽紅素最高為149 μmol·L-1，總膽紅素105 μmol·L-1，直接膽紅素94 μmol·L-1，ALT 182.0 IU·L-1，AST 143.0 IU·L-1。病程中，患兒精神、吃奶、睡眠可，尿、糞便的顏色和量均未見異常。

患兒無肝炎病史、服用肝損害藥物史和化學(xué)毒物接觸史?；純焊改阁w健，否認(rèn)近親結(jié)婚。母親孕期診斷為“甲狀腺功能減低”，口服左甲狀腺素鈉片治療，自述目前甲狀腺功能正常。否認(rèn)家族遺傳病史。

入院查體：生命體征平穩(wěn)，神志清楚，一般情況可。發(fā)育正常，營養(yǎng)中等。鞏膜、顏面及胸部皮膚黃染，全身皮膚未見抓痕及瘀斑、瘀點(diǎn)，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。雙側(cè)瞳孔等大、等圓，對光反射靈敏。咽未見充血、皰疹及膿點(diǎn)。腹平軟，按壓無哭鬧，肝、脾未觸及腫大，腸鳴音未見異常。心、肺和神經(jīng)等系統(tǒng)查體未見陽性體征。

輔助檢查：血常規(guī)WBC 13.78×109·L-1，淋巴細(xì)胞0.75，中性粒細(xì)胞0.15，Hb 111.0 g·L-1，PLT 476×109·L-1。血清促甲狀腺激素、甲狀腺素、三碘甲狀原氨酸、游離甲狀腺素、游離三碘甲狀原氨酸、抗甲狀腺球蛋白抗體、抗甲狀腺過氧化物酶抗體均未見異常。EB-DNA、CMV-DNA陰性。甲型肝炎抗體測定、乙型肝炎表面抗原、乙型肝炎表面抗體、e抗原、e抗體、核心抗原、核心抗體、核心IgM抗體、表面前S抗原，丙型肝炎抗體，丁型肝炎抗體、戊型肝炎測定均未見異常。血氨136.0 μmol·L-1，乳酸9.40 mmol·L-1。串聯(lián)質(zhì)譜顯示：CO(游離肉堿，μmol·L-1)70.24 (9.0～50.0)、CO/[十六烷?；鈮A(C16)+十八烷?；鈮A(C18)，μmol·L-1]54.76 (3.0～45.0)。腹部B超示，肝、膽、胰、脾、雙腎和膽管顯示均未見異常。磁共振胰膽管成像(MRCP)示，肝左葉稍大，獺尾肝可能；脾稍大；膽囊、胰腺平掃未見異常。

患兒入院排除膽道梗阻后予保肝、熊去氧膽酸利膽等治療，表1顯示，入院第9 d時(shí)ALT和AST較前明顯下降，但膽紅素、總膽汁酸(TBA)未下降或下降不明顯，加用多巴胺、山莨菪堿擴(kuò)張膽管、促進(jìn)膽汁排泄，入院第15 d時(shí)AST、ALP、GGT、TB、DBIL、IDBIL有所下降，ALT降至正常，患兒皮膚黃染有所減輕，病情好轉(zhuǎn)，帶藥出院。出院后繼續(xù)口服聯(lián)苯雙酯、復(fù)方甘草酸苷片、熊去氧膽酸膠囊。7月齡時(shí)電話隨訪，患兒肝酶、膽汁酸和膽紅素等各項(xiàng)指標(biāo)均已降至正常，身高、體重、智力較同性別、同齡兒童無遲緩，無皮膚黃染、飲食習(xí)慣改變等。

表1 患兒住院隨訪過程中的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)的變化

注 參考值范圍：白蛋白(ALB)40～55 g·L-1，ALT 7～40 IU·L-1，AST 13～35 IU·L-1，總膽紅素(TB)3.4～17.1 μmol·L-1，直接膽紅素(DBIL)<6.8 μmmol·L-1，間接膽紅素(IDBIL)1.7～11.1 μmmol·L-1，總膽汁酸(TBA)<10 μmol·L-1，堿性磷酸酶(ALP)45～125 IU·L-1，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)7～45 IU·L-1

結(jié)合以上情況，考慮患兒為嬰兒膽汁淤積性肝病，取得患兒家長同意后予代謝性肝病 panel高通量測序。發(fā)現(xiàn)患兒ABCB11基因有2個(gè)雜合突變，c.3107C>T(p.S1036F)來自母親，c.1423T>C(p.C475R)來自父親，Sanger 測序結(jié)果見圖1。c.3107C>T和c.1423T>C均為錯(cuò)義突變，在人類基因突變數(shù)據(jù)庫(HGMD)中未見報(bào)道，突變位點(diǎn)c.3107C>T經(jīng)SIFT、PolyPhen_2、 REVEL 預(yù)測均為有害。突變位點(diǎn)c.1423T>C經(jīng)SIFT、PolyPhen_2、 REVEL 預(yù)測為無害。

圖1 患兒及其父母ABCB11基因Sanger測序結(jié)果

注 患兒及其母親為c.3107C>T(p.S1036F)雜合變異，患兒及其父親為c.1423T>C(p.C475R)雜合變異

2 討論

ABCB11基因編碼BSEP蛋白。BSEP是ATP結(jié)合盒(ABC)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超家族B亞族成員之一，幾乎均特異性地表達(dá)于毛細(xì)膽管面的肝細(xì)胞膜上，主要功能是與單價(jià)膽汁酸鹽結(jié)合，通過水解ATP將膽鹽逆濃度梯度泵入毛細(xì)膽管內(nèi)[1]。ABCB11基因突變可導(dǎo)致進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥2型(PFIC2)及良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積癥2型(BRIC2)[2]，均為常染色體隱性遺傳病。PFIC2以嚴(yán)重肝內(nèi)膽汁淤積為主要特征，多在嬰兒早期發(fā)病，病情進(jìn)展迅速，常在兒童或青春期進(jìn)展為終末期肝病[3]。BRIC2的主要特點(diǎn)為持續(xù)數(shù)周至數(shù)月反復(fù)發(fā)作的膽汁淤積，一般不會發(fā)生進(jìn)行性肝損傷和肝硬化[4]。本文報(bào)告1例ABCB11基因突變攜帶者，經(jīng)治療和隨訪，其膽汁淤積恢復(fù)正常。

本文患兒生后即出現(xiàn)黃疸，且黃疸持續(xù)不退，ALT、AST、膽紅素和膽汁酸均升高，且直接膽紅素/間接膽紅素>20%，GGT正常。ABCB11基因存在c.3107C>T(p.S1036F)和 c.1423T>C(p.C475R)雜合錯(cuò)義突變。在HGMD中未見報(bào)道，其變異臨床意義未明?；純航?jīng)保肝及熊去氧膽酸利膽治療后，7月齡時(shí)復(fù)查肝功能各項(xiàng)指標(biāo)均已恢復(fù)至正常，患兒膽汁淤積情況未進(jìn)行性加重，不考慮PFIC2，后期是否會反復(fù)發(fā)作發(fā)展為BRIC2，有待進(jìn)一步隨訪，故暫考慮為暫時(shí)性新生兒膽汁淤積癥(TNC)。

文獻(xiàn)復(fù)習(xí)發(fā)現(xiàn)[5-7]，ABCB11基因突變已有300多種，涵蓋的突變類型有錯(cuò)義突變、無義突變、插入和缺失、剪接位點(diǎn)突變，有報(bào)道在歐洲人群中，30%的PFIC2患兒家族檢測到p.E297G和p.D482G突變，是歐洲人群中比較常見的2個(gè)突變熱點(diǎn)，中國人群中未發(fā)現(xiàn)熱點(diǎn)突變。在已發(fā)現(xiàn)的突變位點(diǎn)中，c.1238T>G(Leu413Trp)、c.386G>A(Cys129Tyr)、c.1460G>C(Arg487Pro)、c.725C>T(Thr242Ile)、c.1368delC(del1 bp codon 456)、c.1062T>A(Tyr354Term)、c.2178+1G>C(IVS18 ds G-C +1)等突變位點(diǎn)與PFIC2相關(guān)，c.3214-3C>G(IVS24 as C-G -3)、c.1120G>A(Gly374Ser)、c.2594C>T(Ala865Val)、c.2316T>A(Tyr772Term)、c.1211A>G(Asp404Gly)等突變位點(diǎn)與BRIC2相關(guān)。已知PFIC2相關(guān)突變大多是無義突變或?qū)SEP功能影響嚴(yán)重的移碼突變，而BRIC2相關(guān)突變主要是錯(cuò)義突變，對BSEP功能的影響相對較小。

TNC患兒預(yù)后良好，約3%的TNC病例可歸因于ABCB11基因突變，Liu等[7]對TNC病例的研究發(fā)現(xiàn)，c.I416I、c.K436N、c.R928Q和c.IVS7+5G> A等突變位點(diǎn)可能與TNC相關(guān)，TNC患兒的ABCB11基因突變譜與PFIC2和BRIC2不同，其對BSEP功能的影響最小。

乳酸為無氧糖酵解的產(chǎn)物，而體內(nèi)清除乳酸的臟器主要是肝臟，其次為腎臟，肝臟可以通過合成糖原及乳酸經(jīng)丙酮酸途徑進(jìn)入線粒體氧化供能以清除乳酸，當(dāng)肝功能障礙時(shí)，乳酸清除率下降，至血乳酸水平增高，本例患兒血乳酸水平升高即與肝功能受損有關(guān)。