白云鵬，許順

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院胸外科，沈陽 110001）

肺癌是起源于支氣管黏膜或者腺體的惡性腫瘤，通常認(rèn)為肺癌的發(fā)生與吸煙、空氣污染、職業(yè)致癌因子等因素有關(guān)［1］。大部分肺癌患者組織分型為非小細(xì)胞肺癌 （non-small cell lung cancer，NSCLC） ，NSCLC治療方式有手術(shù)、化療、放療、分子靶向治療等。多數(shù)NSCLC患者無典型臨床癥狀，70%以上患者確診時病情已進展到晚期，不適合手術(shù)切除［2］，分子靶向治療前需進行表皮生長因子受體基因突變檢測，且靶向藥物費用昂貴，因此晚期NSCLC患者主要治療方法為化療。研究［3］表明，培美曲塞、吉西他濱、長春瑞濱、紫杉醇等藥物聯(lián)合順鉑治療均可改善患者臨床癥狀，延長生存期，提高生活質(zhì)量。吉西他濱為抗嘧啶代謝一線化療藥物，主要作用于G1期及DNA合成期，促進G1期細(xì)胞進入S期，拮抗脫氧胞嘧啶脫氨酶，降解細(xì)胞內(nèi)有效成分，增強細(xì)胞毒作用來殺傷腫瘤細(xì)胞，緩解患者全身癥狀；但該藥物易引發(fā)骨髓抑制等不良反應(yīng)，預(yù)后效果較差。培美曲塞是新型葉酸抑制劑，可破壞腫瘤細(xì)胞內(nèi)的葉酸結(jié)構(gòu)，抑制腫瘤細(xì)胞增殖。此外，培美曲塞在腫瘤細(xì)胞中還可轉(zhuǎn)化為多谷氨酸，多谷氨酸具有抑制胸苷酸合成酶活性，可抑制腫瘤細(xì)胞生長［4］。本研究探討培美曲塞聯(lián)合鉑類一線藥物治療晚期非鱗型NSCLC的療效，旨在為晚期非鱗型NSCLC患者的治療提供參考。

1 材料與方法

1.1 臨床資料及分組

選取我院胸外科2014年11月至2017年10月就診的晚期非鱗型NSCLC患者100例，隨機分為實驗組 （50例） 和對照組 （50例）。納入標(biāo)準(zhǔn)： （1） 預(yù)計生存率>3個月； （2） 經(jīng)病理確診為晚期非鱗型NSCLC；（3） 患者均有可測量病灶，既往未接受過任何化療和放療；（4） 患者均知情同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)： （1） 伴有嚴(yán)重水電解質(zhì)紊亂、嚴(yán)重心血管疾病、嚴(yán)重肝腎功能障礙等疾病； （2） 孕婦以及精神病患者。本研究獲得中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

實驗組男28例， 女22例， 年齡35～78歲， 平均（54.3±3.6） 歲；對照組男27例，女23例，年齡36～79歲，平均 （48.7±3.3） 歲。采用美國東部腫瘤協(xié)作組（eastern cooperativeoncology group，ECOG）［5］制訂的簡化活動狀態(tài)評分表對患者體力狀態(tài)進行評價。將患者體力狀態(tài)分為5級 （0～4分）。所有患者ECOG評分均<3分，其中75例 （實驗組36例，對照組39例） 0分，24例 （實驗組13例，對照組11例） 1分，1例 （實驗組） 2分。根據(jù)病理學(xué)與影像學(xué)檢查 （胸部X線檢查、胸部CT檢查、MRI磁共振） 結(jié)果，病理類型為腺癌 （92例，實驗組47例、對照組45例）、大細(xì)胞癌 （8例，實驗組3例、對照組5例） ；ⅢB期 （35例）、Ⅳ期 （65例）。2組患者性別、年齡、ECOG評分、病理類型比較無統(tǒng)計學(xué)差異 （均P> 0.05）。

1.2 治療

1.2.1 實驗組：第1天靜脈滴注培美曲塞 （500 mg/ m2；齊魯制藥有限公司） ；第1天至第3天靜脈滴注順鉑（25 mg/m2；齊魯制藥有限公司）。應(yīng)用培美曲塞同時口服葉酸并肌肉注射維生素B12，口服葉酸 （400 μg/d）持續(xù)至化療結(jié)束后，維生素B12單次肌肉注射（1 000 μg）。3周為1個周期。

1.2.2 對照組：吉他西濱 （1 250 mg/m2；江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司） 靜脈滴注，第1天與第8天用藥；第1天至第3天靜脈滴注順鉑 （25 mg/m2；齊魯制藥有限公司） ，3周為1個周期。

2組均治療2周期及以上，治療期間嚴(yán)密觀察患者不良反應(yīng)，嚴(yán)重時及時停藥。

1.3 觀察指標(biāo)

結(jié)合化療前、化療后3周測定腫瘤的雙徑乘積結(jié)果，對化療效果進行評價［6］。完全緩解，病灶雙徑乘積減少50%以上；部分緩解，病灶雙徑乘積有所減少，但比例<50%；穩(wěn)定，病灶無擴大；進展，病灶有所擴大并伴隨有腹水等癥狀?？傆行? （完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定） /總數(shù)×100%，總緩解率= （完全緩解+部分緩解） /總數(shù)×100%。比較2組患者化療后不良反應(yīng) （中性粒細(xì)胞減少、脫發(fā)等） 發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS20.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以率 （%） 表示，2組比較采用χ2檢驗。P< 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組治療結(jié)果比較

結(jié)果顯示，2組總緩解率、總有效率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （均P> 0.05） ，見表1。

2.2 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

表1 2組患者治療效果比較［n （%） ］

結(jié)果顯示，實驗組患者出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少、脫發(fā)以及其他不良反應(yīng) （血小板減少、貧血、肝功能損害、皮疹） 發(fā)生率明顯少于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 （P< 0.05） ，見表2。

表2 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［n （%） ］

3 討論

研究［7］顯示，晚期肺癌治療效果欠佳，患者存活時間較短。化療是治療大多數(shù)晚期非鱗型NSCLC患者的主要手段，因此選擇合適的化療方法對于患者來說非常關(guān)鍵［8］。鉑類是重金屬化療藥物，具有細(xì)胞毒性，可以損傷細(xì)胞膜，與線粒體DNA結(jié)合形成復(fù)合物，使線粒體無法參與核苷酸的切除修復(fù)［9］。鉑類還與細(xì)胞核內(nèi)基因結(jié)合，干擾腫瘤細(xì)胞復(fù)制，引起腫瘤細(xì)胞死亡。鉑類具有廣譜抗癌作用，是晚期非鱗型NSCLC患者的基礎(chǔ)抗癌藥物［10］。在化療過程中，鉑類可出現(xiàn)腎毒性、耳毒性、骨髓抑制等不良反應(yīng)，因此在化療過程中需要重點關(guān)注。

培美曲賽是新一代抗代謝藥物，主要通過干擾細(xì)胞復(fù)制過程中的葉酸代謝來發(fā)揮抗腫瘤作用。培美曲賽能夠多靶點抑制葉酸依賴性輔酶，包括胸苷酸合成酶、甘氨酰胺核苷甲?；D(zhuǎn)移酶以及二氫葉酸還原酶［11］。培美曲賽通過作用于這些酶抑制嘌呤與胸腺嘧啶合成，干擾腫瘤細(xì)胞復(fù)制。有研究［12］認(rèn)為培美曲塞還可以作用于細(xì)胞G1、G2期，抑制細(xì)胞RNA與蛋白質(zhì)合成。培美曲塞具有較好的耐藥性，與其他抗葉酸代謝藥沒有明顯交叉耐藥［13］。吉他西濱是阿糖胞苷類抗代謝藥，可以抑制細(xì)胞有絲分裂，抑制細(xì)胞DNA的合成。

大型Ⅲ期隨機對照臨床試驗 （JMDB研究）［14］證實培美曲塞治療晚期非鱗型NSCLC具有較好的療效，對于鱗癌，培美曲塞聯(lián)合順鉑的療效遜于吉西他濱聯(lián)合順鉑。本研究結(jié)果顯示，實驗組總緩解率、總有效率與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （P>0.05） ，培美曲塞聯(lián)合順鉑治療非鱗型NSCLC與吉他西濱聯(lián)合順鉑比較療效相當(dāng)，均有較高的治療有效率，與以往研究結(jié)果一致。另外本研究結(jié)果顯示，實驗組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯少于對照組 （P< 0.05） ，表明培美曲塞與鉑類一線藥物聯(lián)用不良反應(yīng)發(fā)生率較低，因此易于被患者接受。

綜上所述，培美曲塞與鉑類藥物聯(lián)用治療非鱗型NSCLC具有較好的療效，而且不良反應(yīng)發(fā)生率低，患者耐受性良好，值得臨床中推廣應(yīng)用。但本研究中病例數(shù)較少，周期較短，需進一步深入研究進行驗證。