黃亮亮，呂俊遠(yuǎn)，唐應(yīng)麒，熊代剛，蔡玉懷，程曉明

(遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院乳腺甲狀腺診療中心，貴州遵義 563000)

乳腺癌是一種高度異質(zhì)性疾病，即使病理類(lèi)型相同的患者對(duì)同一治療方案的敏感性及預(yù)后存在較大差異[1-2]。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，采用基因表達(dá)檢測(cè)技術(shù)對(duì)乳腺癌患者進(jìn)行分子分型，對(duì)患者個(gè)體化治療具有重要意義。目前基于遺傳分子特征的免疫治療和靶向治療是否可以常規(guī)應(yīng)用于臨床，依舊未得到肯定[3]；深入研究乳腺癌分子分型，以指導(dǎo)有效的個(gè)體化治療成為臨床關(guān)注的熱點(diǎn)問(wèn)題。本文分析了553例乳腺癌患者分子分型及臨床病理特征，以期為乳腺癌分子分型的臨床應(yīng)用提供更多理論支持。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2013年1月至2018年5月在本院手術(shù)切除的乳腺癌患者553例為主要觀察對(duì)象?；颊吣挲g21～85歲，平均年齡(49.04±10.69)歲。腫瘤直徑小于或等于2 cm者206例，>2～5 cm者316例，>5 cm者31例。無(wú)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者280例，伴腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者273例，轉(zhuǎn)移率49.4%。病理學(xué)分級(jí)：Ⅰ級(jí)29例，Ⅱ級(jí)297例，Ⅲ級(jí)121例，未明106例。病理類(lèi)型：浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌466例，導(dǎo)管原位癌41例，黏液癌17例，其他類(lèi)型29例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均經(jīng)遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院乳腺甲狀腺疾病診療中心手術(shù)治療，術(shù)后病理學(xué)確診為乳腺癌；(2)術(shù)前均未接受過(guò)任何放化療及內(nèi)分泌治療；(3)檢查無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；(4)有完善的臨床資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)外院行原發(fā)病灶切除者；(2)男性乳腺癌患者；(3)合并其他惡性腫瘤病史者；(4)不能明確分子分型者。

1.2方法 使用免疫組織化學(xué)法檢測(cè)ER、PR及HER-2的狀態(tài)進(jìn)行分型。ER及PR的陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)2010年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)/美國(guó)病理醫(yī)師學(xué)院(CAP)發(fā)布的指南[4]將1%作為ER/PR表達(dá)陽(yáng)性臨界值。HER-2的陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)2013年ASCO/CAP乳腺癌HER-2檢測(cè)指南[5]，將大于10%浸潤(rùn)癌細(xì)胞呈現(xiàn)強(qiáng)而完整的細(xì)胞膜染色(3+)定義為陽(yáng)性；0及(1+)定義為陰性；(2+)進(jìn)一步行FISH檢測(cè)。參照文獻(xiàn)[6]將乳腺癌分為4型：(1) Luminal A型：ER陽(yáng)性，PR表達(dá)大于或等于20%，HER-2陰性且Ki-67陽(yáng)性指數(shù)小于20%；(2)Luminal B型分為兩種情況：一為ER陽(yáng)性，HER-2陰性，Ki-67陽(yáng)性指數(shù)大于或等于20%或PR表達(dá)小于20%;另一種為ER陽(yáng)性，HER-2陽(yáng)性，Ki-67陽(yáng)性指數(shù)及PR表達(dá)在任何水平；(3)HER-2過(guò)表達(dá)型：ER及PR表達(dá)陰性，HER-2陽(yáng)性；(4)三陰型：ER、PR及HER-2均陰性。根據(jù)文獻(xiàn)[7]中常用的年齡分段對(duì)患者年齡分布進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。

2 結(jié) 果

2.1免疫組織化學(xué)表型及分子分型情況 ER表達(dá)陽(yáng)性為344例(62.2%)，PR表達(dá)陽(yáng)性為264例(47.7%)，HER-2陽(yáng)性為156例(28.2%)，Ki-67陽(yáng)性指數(shù)大于或等于20%為297例(53.7%)。553例患者中，Luminal A型112例(20.3%)，Luminal B型234例(42.3%)，HER-2過(guò)表達(dá)型82例(14.8%)，三陰型125例(22.6%)。

2.2一般人口學(xué)特征與分子分型的關(guān)系 Luminal A型、Luminal B型、HER-2過(guò)表達(dá)型與三陰型的平均年齡分別為(48.69±10.04)、(48.98±11.46)、(47.77±8.52)、(50.28±11.02)歲，不同分子分型在患者發(fā)病年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=0.990，P=0.397)，見(jiàn)表1。

2.3分子分型與臨床病理特征比較 Luminal A型、Luminal B型、HER-2過(guò)度表達(dá)型與三陰型乳腺癌患者腫瘤直徑情況見(jiàn)圖1。Luminal A型、Luminal B型、HER-2過(guò)度表達(dá)型與三陰型乳腺癌患者平均腫瘤直徑分別為(2.35±1.16)、(2.84±1.43)、(2.94±1.72)、(2.80±1.27)cm，不同分子分型的腫瘤直徑的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.002)，在Luminal A型中平均腫瘤直徑較小。在553例乳腺癌患者中，有273例(49.4%)經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)出現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。不同分子分型與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)，在Luminal A型中患者出現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的比例較低。不同分子分型與病理分級(jí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P=0.000)，三陰型顯示出更高的病理學(xué)分級(jí)Ⅲ級(jí)的比例，為52.4%，明顯高于Luminal A型(14.3%)、Luminal B型(19.9%)及HER-2過(guò)表達(dá)型(26.3%)。不同分子分型與病理類(lèi)型差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P=0.422)，見(jiàn)表2。

表1 患者年齡分布[n(%)]

圖1 不同分子分型患者腫瘤直徑

表2 不同分子分型臨床病理特征[n(%)]

續(xù)表2 不同分子分型臨床病理特征[n(%)]

a:計(jì)算Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級(jí)比例時(shí)，剔除了未分級(jí)例數(shù)

3 討 論

乳腺癌的分子分型從2000年P(guān)EROU等[8]根據(jù)基因芯片分析到目前推廣的免疫組織化學(xué)法分型，已廣泛應(yīng)用于臨床，對(duì)乳腺癌患者的個(gè)體化治療具有重要指導(dǎo)意義[9]。

在本研究納入的553例患者中，預(yù)后較好的Luminal A型僅112例(20.3%)，而Luminal B型234例(42.3%)，HER-2過(guò)表達(dá)型82例(14.8%)，三陰性型125例(22.6%)，與過(guò)去報(bào)道的Luminal A型分布最多不一致[10]。這可能是受檢測(cè)方法、種族差異、生活環(huán)境等因素對(duì)乳腺癌發(fā)病的影響[11]。在本研究中，這種不一致與腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比例較高相符。腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)是乳腺癌患者重要的預(yù)后因素[12]。在553例乳腺癌患者中，有273例(49.4%)經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)出現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，提示預(yù)后不佳，本組病例中腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高可能與西南地區(qū)健康意識(shí)不足，患者普遍就診較晚有關(guān)。本研究表明三陰型乳腺癌顯示出更高的病理學(xué)分級(jí)Ⅲ級(jí)的比例(52.4%)，明顯高于Luminal A型(14.3%)、Luminal B型(19.9%)及HER-2過(guò)表達(dá)型(26.3%)。與過(guò)去相關(guān)研究中，三陰型乳腺癌在病理學(xué)Ⅲ級(jí)占有明顯優(yōu)勢(shì)結(jié)論一致，提示三陰型乳腺癌具有更高的侵襲性，患者復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較高，對(duì)臨床發(fā)現(xiàn)的三陰型乳腺癌患者術(shù)后應(yīng)更重視定期復(fù)查[13-14]。Luminal A型乳腺癌腫瘤直徑較小，不易出現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，腫瘤直徑及腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移在不同分子分型中差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，這與過(guò)去報(bào)道提示乳腺癌不同分子分型與腫瘤直徑及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有顯著關(guān)系結(jié)論一致[15-16]。此外，三陰型與Luminal B型淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性率及4枚以上陽(yáng)性率均較Luminal A型及HER-2過(guò)表達(dá)型高，盡管過(guò)去研究認(rèn)為乳腺癌管腔亞型由于激素受體陽(yáng)性而預(yù)后較好[17]；Luminal B型乳腺癌的預(yù)后是否較三陰型及HER-2過(guò)表達(dá)型好還需進(jìn)一步研究。而三陰型乳腺癌由于尚無(wú)靶向治療，通常認(rèn)為預(yù)后不佳，最初根據(jù)Lehmann的分類(lèi)法三陰型乳腺癌分為6種亞型(BL-1、BL-2、IM、M、MSL、LAR)[18]。研究認(rèn)為根據(jù)三陰型乳腺癌亞型的精準(zhǔn)分類(lèi)有助于選擇新輔助治療，BL亞型患者可能是標(biāo)準(zhǔn)化療的候選者[19]，這為三陰型乳腺癌的治療帶來(lái)了新的契機(jī)。相較于傳統(tǒng)的乳腺癌預(yù)后指標(biāo)，如病理分級(jí)和病理分期，精準(zhǔn)的分子分型對(duì)臨床醫(yī)師選擇乳腺癌輔助治療方案及判斷患者預(yù)后可能更具有參考意義。乳腺癌的發(fā)病與年齡具有相關(guān)性，PURUSHOTHAM等[20]報(bào)道乳腺癌患者的年齡與生存期也存在聯(lián)系。本研究分析了乳腺癌患者不同分子分型的年齡分布及病理類(lèi)型情況，發(fā)現(xiàn)年齡分布及病理類(lèi)型與乳腺癌分子分型差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。這與部分其他研究者結(jié)果一致[15-16,21]，提示乳腺癌分子分型與臨床病理特征有關(guān)，但具體關(guān)系還需大量數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)定論。

綜上所述，本研究與既往研究都顯示出不同分子分型在臨床病理特征存在顯著差異，這種差異可能是由于乳腺癌不同亞型的干細(xì)胞來(lái)源不同[22]，導(dǎo)致其生物學(xué)行為存在差異。在本研究中，Luminal B型乳腺癌最多，Luminal B型、HER-2過(guò)表達(dá)型及三陰型腫瘤直徑較大，三陰型腫瘤顯示出更高的病理學(xué)分級(jí)，三陰型與Luminal B型淋巴結(jié)陽(yáng)性率及4枚以上陽(yáng)性率較高。乳腺癌病理類(lèi)型及患者年齡與疾病分子分型無(wú)明顯聯(lián)系。通過(guò)對(duì)553例乳腺癌患者分析，表明腫瘤直徑、腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)及病理分級(jí)與分子分型存在相關(guān)性。對(duì)臨床應(yīng)用分子分型判斷乳腺癌患者預(yù)后及指導(dǎo)個(gè)體化治療有一定參考價(jià)值。