朱永翔，李烽，張耀庭，陸麗潔，龍明智

(南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，南京 210011)

冠狀動(dòng)脈造影過程中，造影劑腎病(contrast-induced nephropathy，CIN)是導(dǎo)致患者發(fā)生急性腎功能衰竭的重要原因[1]。腎功能不全患者CIN的發(fā)病率更高，已成為介入醫(yī)師應(yīng)用造影劑的首要顧慮。CIN定義為術(shù)后患者血清肌酐(serum creatinine，SCr)絕對(duì)值升高超過0.5 mg/dl，或術(shù)后24～72 h內(nèi)SCr較基線值增加25%以上[2]。近年來(lái)，研究者報(bào)道了多種預(yù)防CIN的方法，然而這些研究的結(jié)論仍存在一定爭(zhēng)議。曲美他嗪(trimetazidine，TMZ)是一種抗細(xì)胞缺血?jiǎng)囗?xiàng)研究[3-5]發(fā)現(xiàn)TMZ是預(yù)防腎功能不全患者CIN極具潛力的藥物。不過，由于各研究樣本量相對(duì)較小，統(tǒng)計(jì)學(xué)把握度可能不足，因此，我們綜合了已有研究進(jìn)行本次薈萃分析，以明確TMZ預(yù)防腎功能不全患者CIN的臨床效果，從而為

第二件事是此前媒體盛傳的銀隆收購(gòu)天津一汽夏利事件。最初董明珠持支持態(tài)度，但在股東會(huì)上，盧春泉對(duì)此事提出了質(zhì)疑。他認(rèn)為，銀隆的技術(shù)優(yōu)勢(shì)并不在乘用車市場(chǎng)，不宜過早進(jìn)入這個(gè)高投入的市場(chǎng)。

臨床治療提供理論依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)在同行評(píng)審英文期刊上發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照研究；(2)研究對(duì)象為接受冠狀動(dòng)脈造影的腎功能不全患者，研究目的是評(píng)估TMZ應(yīng)用與否對(duì)預(yù)防CIN的療效；(3)至少包括以下一項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)，即CIN發(fā)生率及造影前后SCr變化。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)混雜其他干預(yù)措施，無(wú)法比較TMZ應(yīng)用與否對(duì)臨床結(jié)局的影響；(2)無(wú)法提取臨床數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；(3)納入相同人群重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。臨床終點(diǎn)包括：(1)CIN發(fā)生率；(2)術(shù)后3 d內(nèi)的SCr值。

由2名研究員按照檢索策略獨(dú)立完成檢索，當(dāng)有分歧時(shí)，與第3名研究員討論決定。根據(jù)改良的Jadad量表(隨機(jī)序列的產(chǎn)生、隨機(jī)化隱藏、盲法和失訪評(píng)估)，評(píng)價(jià)研究質(zhì)量(1～3分為低質(zhì)量，4～7分為高質(zhì)量)。提取包括研究設(shè)計(jì)情況、研究對(duì)象臨床基線特征、臨床終點(diǎn)等資料。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

納入的6篇文獻(xiàn)均比較了TMZ(+)組和TMZ(-)組的CIN發(fā)生率。TMZ(+)組有30例患者發(fā)生CIN，而TMZ(-)組有85例患者發(fā)生CIN。Meta分析結(jié)果顯示：TMZ(+)組的CIN發(fā)生率明顯低于TMZ(-)組(OR=0.31，95%CI0.20～0.48；P<0.01；圖2)。

1.3 文章篩選及質(zhì)量評(píng)價(jià)

討論實(shí)踐民俗學(xué)的問題，就要涉及到田野研究中的個(gè)人敘事的概念。近些年受歷史學(xué)影響，我們有時(shí)愛用“口述史”這個(gè)詞指稱我們?cè)谔镆白鳂I(yè)中通過訪談得到的一種資料，即受訪者講出的個(gè)人生活經(jīng)歷以及對(duì)周圍社會(huì)中人和事的所見所聞。民俗學(xué)最近開始把這種口述資料叫做“個(gè)人敘事”，認(rèn)為它不僅是歷史研究所需要的資料，而且是日常交流實(shí)踐的一種話語(yǔ)類型和個(gè)人記憶歷史的方式。由于這種認(rèn)識(shí)上的差異，反過來(lái)也影響了訪談現(xiàn)場(chǎng)交談內(nèi)容和所記錄下來(lái)的敘事文本上的差異，無(wú)論是話題方向、敘述框架，還是細(xì)節(jié)描述和表達(dá)的靈活性等方面都會(huì)有所不同?？梢娺@兩個(gè)概念之間的差別還是需要說明的。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。通過固定或隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算比值比(odds ratio，OR)和95%置信區(qū)間(95% confidence interval，95%CI)，設(shè)定顯著性水平為0.05。采用卡方檢驗(yàn)分析統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2>50%，P<0.1表示有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性)，敏感性分析檢驗(yàn)合并結(jié)果的穩(wěn)健性，Egger回歸圖檢測(cè)發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

本研究發(fā)現(xiàn)，與TMZ(-)組相比，TMZ(+)組的CIN發(fā)生率顯著降低。另外，TMZ(+)組患者SCr值在基線水平較TMZ(-)組高0.03 mg/ml，而術(shù)后3 d內(nèi)卻較TMZ(-)組下降0.22 mg/ml，雖未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但仍然提示TMZ在預(yù)防腎功能不全患者CIN發(fā)生中起重要作用。

除術(shù)后3 d內(nèi)SCr值比較存在異質(zhì)性(I2=89%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型外，CIN發(fā)生率及基線SCr值比較不存在異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型。敏感性分析中，剔除任一研究均未改變總體統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果。通過相對(duì)危險(xiǎn)度的對(duì)數(shù)變換評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚，漏斗圖的散點(diǎn)呈對(duì)稱分布，提示不存在發(fā)表偏倚。Egger回歸分析證實(shí)，各臨床終點(diǎn)均無(wú)發(fā)表偏倚。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Figure 1 Literature screening flow chart

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)及患者基線特征

最終納入的6篇文獻(xiàn)，Jadad評(píng)分均≥4分，共包括920例患者，曲美他嗪組[TMZ(+)組]共456例，對(duì)照組[TMZ(-)組]共464例。所有患者均合并有輕-中度腎功能不全。有5篇文獻(xiàn)[3,6,8-10]研究的是單純水化對(duì)比水化聯(lián)合TMZ的療效，有1篇文獻(xiàn)[7]研究的是水化+N-乙酰半胱氨酸聯(lián)合TMZ對(duì)比水化+N-乙酰半胱氨酸的療效。6篇文獻(xiàn)中有2篇[3,7]使用的造影劑是碘普羅胺，2篇文獻(xiàn)[8,10]中造影劑為碘克沙醇，其余2篇文獻(xiàn)[6,9]均只列述了造影劑的性質(zhì)(非離子低滲/等滲型)；2組患者基線特征(年齡、性別、糖尿病、高血壓等)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05；表1)。

2.3 CIN發(fā)生率

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、EBSCO與Scopus數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索時(shí)間設(shè)定為建庫(kù)至2018年12月。英文檢索詞包括：trimetazidine、TMZ、contrast-induced nephropathy、renal insufficiency、coronary angiography、percutaneous coronary intervention、PCI。同時(shí)查閱相關(guān)會(huì)議摘要和網(wǎng)站，并回顧參考文獻(xiàn)和早期發(fā)表的Meta分析，納入所有符合標(biāo)準(zhǔn)的隨機(jī)對(duì)照研究。

2.4 基線水平及術(shù)后3 d內(nèi)SCr值變化

填充層采用直流反接工藝，焊接過程中由于在熄弧處易出現(xiàn)弧坑裂紋，所以在收弧時(shí)應(yīng)使焊條向后回壓收弧，或采用斷弧2～3次的方式進(jìn)行熄弧，以增加熄弧處的厚度，減小裂紋的形成幾率。由于熔池的流動(dòng)性較差、凝結(jié)速度較快，中間易出現(xiàn)凸起兩側(cè)夾溝的現(xiàn)象，所以在焊接過程中，可采用反月牙運(yùn)條方式，擺動(dòng)寬度最大不得超過焊條直徑的3倍，當(dāng)單道寬度超過此值時(shí)，應(yīng)進(jìn)行分道焊接。

納入的6篇文獻(xiàn)中，有4篇報(bào)道了術(shù)后SCr水平。Onbasili等[3]記錄了基線、術(shù)后2 d及7 d的SCr水平；Shehata等[7]記錄了基線、術(shù)后3 d及10 d的SCr水平；Ibrahim等[9]記錄了基線、術(shù)后1 d及3 d的SCr水平；Liu等[8]記錄了基線、術(shù)后1 d、2 d及3 d的SCr水平。對(duì)術(shù)前及術(shù)后SCr值進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：TMZ(+)組及TMZ(-)組SCr值在基線水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(MD=0.03，95%CI-0.02～0.08；P=0.26)，見圖3。術(shù)后3 d內(nèi)的SCr水平(Onbasili等[3]的研究中以第2天SCr值表示3 d內(nèi)SCr水平)在TMZ(+)組更低，但同TMZ(-)組相比，尚未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(MD=-0.22，95%CI-0.48～0.04；P=0.10)，見圖4。

2.5 敏感性分析和發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)

總目標(biāo)：使學(xué)生牢固地掌握代數(shù)、平面幾何、立體幾何、三角和平面解析幾何的基礎(chǔ)知識(shí)，培養(yǎng)學(xué)生正確而迅速的計(jì)算能力、邏輯推理能力和空間想象能力，以適應(yīng)參加生產(chǎn)勞動(dòng)和進(jìn)一步學(xué)習(xí)的需要.

表1 納入文獻(xiàn)的基本情況Table 1 Baseline information of enrolled studies

TMZ:trimetazidine;DM:diabetes mellitus;HT:hypertention;NA:not available.

圖2 TMZ(+)組和TMZ(-)組CIN發(fā)生率的比較Figure 2 Comparison of CIN incidence between TMZ (+)and TMZ (-)groupsTMZ:trimetazidine;CIN:contrast-induced nephropathy.

圖3 TMZ(+)組和TMZ(-)組基線血清肌酐值比較Figure 3 Comparison of baseline serum creatinine values between TMZ (+)and TMZ (-)groupsTMZ:trimetazidine.

圖4 TMZ(+)組和TMZ(-)組術(shù)后3 d內(nèi)血清肌酐值比較Figure 4 Comparison of serum creatinine values bettwen TMZ (+)and TMZ (-)groups within 3 days after operationTMZ:trimetazidine.

3 討 論

初檢文獻(xiàn)564篇，進(jìn)一步閱讀篩選后，最終納入符合要求的文獻(xiàn)6篇[3,6-10]。具體篩選流程和結(jié)果見圖1。

CIN是冠狀動(dòng)脈造影術(shù)后嚴(yán)重的潛在并發(fā)癥，不僅延長(zhǎng)了患者住院時(shí)間，甚至還會(huì)導(dǎo)致永久性腎功能不全。CIN發(fā)生率與術(shù)前腎功能密切相關(guān)。據(jù)報(bào)道[11]，在正常患者人群中CIN發(fā)生率約2%，而在晚期腎病患者中可高達(dá)50%。CIN確切的發(fā)生機(jī)制尚不明確，可能的機(jī)制如下[12,13]：(1)造影劑直接引起腎血管痙攣，造成腎髓質(zhì)缺血和缺氧；(2)缺血再灌注后氧自由基的增加導(dǎo)致腎小管損傷；(3)造影劑的高滲透性可引起尿酸鹽增加，阻塞腎小管；(4)有效循環(huán)血容量減少，腎臟灌注不足。

至今尚無(wú)有效的方法預(yù)防及治療CIN。目前臨床上常用的措施包括[14]：在造影劑使用前后進(jìn)行充分水化并密切監(jiān)測(cè)腎功能、選擇低滲造影劑、術(shù)前停用腎毒性的藥物(如萬(wàn)古霉素等)，以及使用抗氧化類藥物(如N-乙酰半胱氨酸，抗壞血酸和他汀等)。TMZ是一種哌嗪衍生物，是線粒體長(zhǎng)鏈3-酰基輔酶A的抑制劑。既往大量研究提示TMZ在改善腎臟缺血、提高腎功能等方面具有重要作用。Zaoualli[15]發(fā)現(xiàn)TMZ通過Akt/eNOS信號(hào)傳導(dǎo)途徑的激活、穩(wěn)定缺氧誘導(dǎo)因子-1α及增強(qiáng)血紅素加氧酶-1的活性來(lái)提高腎缺血再灌注損傷的耐受性。Park等[16]證實(shí)TMZ能加速缺血性腎臟功能及結(jié)構(gòu)的恢復(fù)。此外，張銳等[17]進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照雙盲研究結(jié)果顯示，TMZ可明顯改善休克患者的腎功能。我們本次的薈萃分析證實(shí)TMZ能降低冠狀動(dòng)脈造影術(shù)后患者CIN的發(fā)生率，佐證了TMZ的腎臟保護(hù)作用。

既往動(dòng)物試驗(yàn)與臨床研究還證實(shí)，TMZ能降低腎功能損傷后的SCr水平，進(jìn)一步凸顯了其腎臟保護(hù)作用。如Kaur等[18]研究發(fā)現(xiàn)，TMZ能明顯降低腎臟缺血再灌注損傷后大鼠的SCr水平。另外，Onbasili等[3]及Ibrahim等[9]的研究均表明TMZ能顯著降低腎功能不全患者冠狀動(dòng)脈造影術(shù)后SCr水平，防止患者腎功能進(jìn)一步惡化。本次薈萃分析也發(fā)現(xiàn)，術(shù)后3 d內(nèi)TMZ(+)組患者SCr平均水平較TMZ(-)組下降0.22 mg/ml，但差異尚未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮與納入研究數(shù)及總體樣本量較小有關(guān)。

本研究存在一定的局限性：首先，薈萃分析是基于原始數(shù)據(jù)的二次合并，無(wú)法獲得患者水平的資料；其次，不同研究對(duì)CIN的定義及對(duì)SCr的測(cè)定方法并不完全一致，影響了合并結(jié)果的可靠性；另外，本次薈萃分析僅納入6項(xiàng)研究，各研究所包含的樣本量較少，因而總體患者數(shù)量仍較少，研究結(jié)論仍有待商榷。

水樣總氮（TN）采用堿性過硫酸鉀-紫外分光光度法測(cè)定；無(wú)機(jī)氮（DMN）采用AA3自動(dòng)分析儀測(cè)定，由于稻田田面水中無(wú)機(jī)氮的主要形式是硝態(tài)氮和銨態(tài)氮，同時(shí)亞硝態(tài)氮質(zhì)量濃度過小，可忽略不計(jì)（閆鳳超等，2017），因此本文無(wú)機(jī)氮為硝態(tài)氮和銨態(tài)氮之和；有機(jī)氮為可溶性氮與無(wú)機(jī)氮之差，可溶性氮先過0.45 μm濾膜后（李瀚等，2015），再采用堿性過硫酸鉀-紫外分光光度法測(cè)定。

綜上所述，TMZ能顯著降低腎功能不全患者CIN發(fā)生率，故對(duì)預(yù)防此類患者CIN的發(fā)生具有積極作用。不過，TMZ對(duì)腎功能不全患者冠狀動(dòng)脈造影術(shù)后真實(shí)的療效，尤其是對(duì)術(shù)后SCr水平的影響，仍需要更多高質(zhì)量、大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)。