林清鋒，林征宇，陳一平，林瑞祥，嚴 媛，陳 健

(福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院介入科，福建 福州 350001)

Barcelona臨床肝癌(Barcelona clinic liver cancer, BCLC)分期是目前國內(nèi)外常用的肝細胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)分期標準，將HCC分為極早期(0期)、早期(A期)、中期(B期)、晚期(C期)、終末期(D期)[1]。TACE是治療BCLC B期HCC的主要方案。BCLC B期HCC分期標準寬泛，其中包含不同腫瘤負荷和肝功能的患者，2012年Bolondi等[2]建議，根據(jù)Child-Pugh評分、Milan標準[3]及UP-TO-Seven標準[4]，將BCLC B期再細分為B1、B2、B3及B4期。本研究回顧性分析133例接受TACE治療的BCLC B期HCC患者，探討B(tài)CLC B期亞分期的必要性，分析TACE對不同亞分期HCC的療效及患者生存情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2008年1月—2013年1月就診于我院并接受TACE治療的133例原發(fā)性HCC患者，男118例，女15例，年齡30～78歲，平均(55.2±13.7)歲。根據(jù)原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017版)[5]診斷原發(fā)性HCC，即肝內(nèi)病灶在至少2種影像學(xué)檢查動態(tài)增強掃描中表現(xiàn)為動脈期強化，伴有門靜脈期或肝靜脈期強化減退，或經(jīng)病理證實。參照Bolondi等[2]推薦的分期標準(表1)進行BCLC B期亞分期。納入標準：①TACE術(shù)前無HCC相關(guān)治療經(jīng)歷，在整個隨訪期間僅接受TACE治療，直至疾病進展至晚期和終末期后采用靶向治療或營養(yǎng)支持治療；②BCLC B期患者；③臨床及影像學(xué)資料完善；④TACE治療后隨訪6個月以上；⑤超出Milan標準。排除標準：①對比劑或相關(guān)治療藥品過敏；②發(fā)生肝外轉(zhuǎn)移；③患有其他器官原發(fā)惡性腫瘤。所有患者均為乙型肝炎相關(guān)性HCC，其中120例(120/133，90.22%)患有肝硬化，53例(53/133，39.85%)伴有門靜脈高壓；根據(jù)亞分期標準[2]，BCLC B1期31例(31/133，23.31%)，B2期77例(77/133，57.89%)，B3期15例(15/133，11.28%)，B4期10例(10/133，7.52%)。

1.2 儀器與方法

1.2.1 術(shù)前評估 TACE治療前完善相關(guān)臨床及實驗室檢查(Child-Pugh評分、總膽紅素、血清白蛋白)及胸腹部影像學(xué)檢查(胸部CT平掃、上腹部CT/MRI平掃+增強掃描)?；谟跋駥W(xué)圖像分析肝內(nèi)腫瘤大小、位置及血供情況(圖1A)，綜合臨床及實驗室檢查預(yù)估栓塞面積。

1.2.2 TACE治療 采用Toshiba Infinix 8000型DSA機引導(dǎo)TACE治療。囑患者仰臥，以Seldinger技術(shù)經(jīng)股動脈穿刺插管，采用5F Yashiro或RH導(dǎo)管(Terumo公司)常規(guī)行腹腔干、腸系膜上動脈及膈下動脈造影(圖1B)。疑腫瘤有異位血供時，根據(jù)情況進行胃左動脈、胸廓內(nèi)動脈或肋間動脈造影。通過2.6F微導(dǎo)管(Boston Scientific公司)、0.018in微導(dǎo)絲(Boston Scientific公司)行超選擇性造影，明確腫瘤大小、數(shù)目、位置及主要供血動脈后，先以500～1 000 mg氟尿嘧啶及100～150 mg奧沙利鉑動脈灌注，灌注時間>10 min，而后緩慢推注超液化碘油(根據(jù)腫瘤大小決定用量，一般情況下最大用量<15 ml)與表阿霉素(10 mg)乳化劑，最后以明膠海綿顆?；蛭⑶蝾w粒加強栓塞(圖1C)。栓塞終點為栓塞后再次造影顯示對比劑滯留在2、3級分支動脈，腫瘤染色消失。

圖1 患者男，71歲，HCC A.首次TACE術(shù)前肝臟MR動態(tài)增強掃描可見肝內(nèi)多發(fā)占位，動脈期呈不均勻強化，病灶最大徑10.50 cm，周圍可見多發(fā)異常強化小結(jié)節(jié)灶； B.TACE術(shù)中腹腔干造影可見片狀腫瘤染色，腫瘤主要由2支肝動脈供血(箭)； C.以微導(dǎo)管超選擇至腫瘤供血動脈后進行栓塞

表1 BCLC B期HCC亞分期標準

1.3 并發(fā)癥及隨訪評價 觀察并記錄患者首次TACE治療后7天內(nèi)的并發(fā)癥情況。隨后對患者進行隨訪。術(shù)后1個月復(fù)查肝臟CT動態(tài)增強掃描，選擇單發(fā)病灶或多發(fā)病灶中最大徑排序前2位的瘤灶作為觀察目標。以改良實體腫瘤療效評價標準(modified response evaluation criteria in solid tumors， mRECIST)評估療效[6]：完全緩解(complete response， CR)，動脈期未見明顯強化灶；部分緩解(partial response， PR)，動脈期可見強化灶，但強化范圍較基線面積(術(shù)前)減小>30%；進展(progressive disease， PD)，動脈期可見強化灶，且強化范圍較基線面積(術(shù)前)增大>20%，或出現(xiàn)新發(fā)病灶；穩(wěn)定(stable disease, SD)，則介于PR與PD之間。此后每隔1～3個月門診隨訪復(fù)查肝臟CT平掃+增強掃描，對療效未達到CR的患者，在充分尊重其意愿的前提下予以補充TACE治療。隨訪截至2018年1月。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計分析軟件。計量資料以±s表示，采用單因素方差分析比較不同亞分期HCC患者，兩兩比較采用LSD-t檢驗；計數(shù)資料以百分率表示，采用χ2檢驗進行比較。以Kaplan-Meier法進行生存分析，不同亞分期患者間生存分析時間比較采用log-rank檢驗；總生存時間指首次TACE治療至患者死亡或末次隨訪的時間間隔。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

BCLC B期各亞分期HCC患者術(shù)前基線資料見表2。TACE術(shù)前，不同亞分期間患者間年齡差異無統(tǒng)

計學(xué)意義(F=0.102，P=0.959)；Child-Pugh評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=83.992，P<0.001)。隨亞分期增加，患者總膽紅素水平逐漸升高(F=8.492，P<0.001)，血清白蛋白水平逐漸降低(F=0.026，P=0.026)，兩兩比較顯示：B1(P=0.004)、B2期(P=0.001)患者總膽紅素均低于B4期，B1(P<0.001)、B2(P=0.002)、B3期(P=0.005)患者血清白蛋白均高于B4期，其余各期兩兩比較總膽紅素及血清白蛋白差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。

133例中，29例(29/133，21.80%)為單發(fā)HCC，104例(104/133，78.20%)為多發(fā)HCC；共391個病灶，平均每例(2.94±1.58)個病灶；病灶最大徑3.10～12.70 cm，平均(7.20±2.60)cm。不同亞分期患者間病灶最大徑差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=24.495，P<0.001)，兩兩比較顯示：B1期病灶最大徑明顯小于B2(P<0.001)、B3(P=0.007)、B4期(P=0.001)，B2期病灶最大徑明顯大于B3期(P=0.012)，而B2期與B4期、B3期與B4期病灶最大徑差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。

首次TACE術(shù)后并發(fā)癥包括發(fā)熱(98/133，73.68%)、腹痛(60/133，45.11%)、惡心/嘔吐(77/133，57.89%)、食管胃底靜脈曲張破裂出血(3/133，2.26%)、肝膿腫(2/133，1.50%)及肝性腦病(10/133，7.52%)；無TACE手術(shù)相關(guān)死亡。

133例患者共接受567次TACE治療，平均每例接受(4.26±1.88)次。不同亞分期患者間TACE治療次數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(F=1.702，P=0.170)。

表2 BCLC B期不同亞分期HCC患者首次TACE術(shù)前臨床資料

首次TACE術(shù)后1個月，根據(jù)mRECIST標準，PR 47例(47/133，35.34%)，SD 74例(74/133，55.64%)，PD 12例(12/133，9.02%)，無術(shù)后療效評價為CR者。不同亞分期患者間療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=2.121，P=0.908)，見表3。

表3 BCLC B期不同亞分期HCC患者首次TACE術(shù)后1個月療效評價情況(例)

本組HCC患者總生存時間為8.00～77.00個月，平均(31.11±22.19)個月；首次TACE術(shù)后1、3、5年累積生存率分別為74.40%、35.30%、18.00%。不同亞分期患者1、3、5年累積生存率見表4。BCLC B1期患者平均生存時間為(37.87±23.37)個月，B2期為(31.56±22.82)個月，B3期為(21.73±14.42)個月，B4期為(20.80±15.92)個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=10.846，P=0.013)；B1期患者的生存時間明顯長于B3期(P=0.020)及B4期(P=0.033)患者(圖2)。

表4 BCLC B期不同亞分期HCC患者首次TACE術(shù)后1、3、5年累積生存率(%)

3 討論

BCLC B期對應(yīng)HCC中期，該分期對腫瘤數(shù)目、大小及患者肝功能限制均較為寬泛，患者組成復(fù)雜，其間TACE治療效果可能存在較大差異[7]。結(jié)合既往研究[2]報道，本研究著重于Child-Pugh評分、腫瘤數(shù)目和大小，將BCLC B期HCC患者分為B1、B2、B3、B4共4個亞分期，分析經(jīng)反復(fù)TACE治療后各期患者的總生存時間，以此評價該亞分期方法的必要性。

肝功能是影響HCC患者預(yù)后的重要指標。本組B2期及B3期患者均超過UP-TO-Seven標準，B2期患者肝功能優(yōu)于B3期，但生存分析結(jié)果顯示二者總生存時間差異并無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.383)。究其原因，主要為Child-Pugh模型中腹腔積液和肝性腦病是相對主觀的觀測指標，難以界定其評分；此外，肝功能是動態(tài)變化的，部分肝功能較差者經(jīng)過調(diào)整后雖然Child-Pugh評分得以提高，卻不一定能從TACE治療中獲益。

圖2 BCLC B期不同亞分期HCC患者TACE術(shù)后生存曲線

符合Milan標準的HCC患者接受肝移植治療受益最為明顯[4]，但有學(xué)者[8]認為Milan標準太過嚴格，部分超標準患者也可能從肝移植中獲益。UP-TO-Seven標準主要限定了HCC病灶數(shù)目和大小[9]。本研究發(fā)現(xiàn)，亞分期B1、B2、B3、B4期患者首次TACE術(shù)后1、3、5年累積生存率均呈逐漸下降趨勢，且B1期患者生存預(yù)后顯著優(yōu)于B3期(P=0.020)及B4期(P=0.033)。鑒于此，臨床對BCLC B期不同亞分期HCC患者應(yīng)積極制定個體化治療方案，如TACE聯(lián)合熱消融[10-11]或TACE聯(lián)合全身靶向治療[12]，而不是單純地進行TACE治療；對部分B1期患者在條件允許時可考慮外科手術(shù)治療[13]。

采用mRECIST標準[6]對HCC患者進行TACE術(shù)后療效評價有助于臨床制定進一步治療方案。本研究中，35.34%(47/133)患者TACE術(shù)后療效評價為PR，但無CR者，分析原因，主要與腫瘤數(shù)目及大小有關(guān)。Kim等[14]發(fā)現(xiàn)單發(fā)HCC、最大徑3～5 cm、術(shù)中行超選擇性栓塞者TACE術(shù)后更易達到CR。本研究中B2、B3及部分B4期患者均為超出UP-TO-Seven標準，TACE術(shù)中難以做到完全栓塞。一般情況下，TACE療效越好，HCC患者總生存時間越長[14]。本研究中，雖然不同亞分期患者間首次TACE術(shù)后1個月療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=2.121，P=0.908)，但將療效評價與亞分期標準相對照后，發(fā)現(xiàn)各亞分期中B1期患者PR所占比例最高[45.16%(14/31)]，患者生存時間更長。

總之，對BCLC B期HCC患者進行亞分期，有利于更好地制定針對性的治療方案。對TACE療效不佳的BCLC B期HCC患者，應(yīng)盡早聯(lián)合應(yīng)用其他治療手段。