李白容, 孫 濤, 蔣宇亮, 寧守斌

李白容, 孫濤, 蔣宇亮, 寧守斌, 中國人民解放軍空軍特色醫(yī)學中心消化內(nèi)科 北京市 100142

核心提要： Peutz–Jeghers綜合征(peutz–jeghers syndrome,PJS)消化道息肉的生長及腫瘤的發(fā)生均與年齡密切相關(guān),建議分年齡段采取不同隨訪策略.氣囊輔助小腸鏡小腸息肉切除對預防、解除息肉相關(guān)并發(fā)癥及避免外科開腹手術(shù)的價值不可替代, 尤其對于少兒PJS患者的小腸息肉的治療.

0 引言

Peutz–Jeghers綜合征(peutz–jeghers syndrome, PJS)是一種常染色體顯性遺傳疾病, 其特征性表現(xiàn)為皮膚黏膜色素斑、消化道多發(fā)錯構(gòu)瘤性息肉及腫瘤易感性.國外統(tǒng)計PJS發(fā)病率約為1/50000-1/200000[1]; 該病在我國并非罕見, 粗略估計我國目前患病人數(shù)約有6500人左右, 具體發(fā)病率及患病率不詳, 隨著對該病認識的增加以及以小腸鏡為代表的臨床診治技術(shù)的發(fā)展成熟, PJS患者的治療方式有了實質(zhì)性的改變.

1 病因及發(fā)病機制

1.1 致病基因STK11通常認為PJS的發(fā)生與生殖細胞系的STK11突變有關(guān), 研究認為約90%PJS病例存在該基因的突變[2,3]; 聯(lián)合應(yīng)用直接DNA測序、多重連接依賴式探針擴增檢測大片段基因缺失及其他手段檢測mRNA水平等技術(shù), 家族性PJS患者STK11突變陽性率為100%,而符合臨床診斷標準的PJS患者中STK11的陽性率為50%-90%[4-6].

1.2STK11突變類型 目前在人類基因突變數(shù)據(jù)庫(human gene mutation database, HGMD)中已鑒定出的STK11致病突變共有396種, 絕大多數(shù)為微小突變.不同突變類型對PJS的疾病演變的作用存在差異： Scott等[7]發(fā)現(xiàn)STK11外顯子5上trp239-to-cys (W239C)的雜合突變者發(fā)病年齡較晚; Forcet等發(fā)現(xiàn)STK11基因外顯子8雜合突變的男性PJS僅表現(xiàn)為大量的黑斑而無胃腸道息肉[8];STK11的ATP結(jié)合及催化部位編碼突變者在病程中很少發(fā)生惡性腫瘤, 而突變發(fā)生在底物識別位點者惡性腫瘤風險明顯增加[9]; 另外,STK11發(fā)生截短突變者有多發(fā)息肉及惡性腫瘤的傾向, 常常需要接受更多外科手術(shù)治療[9].近期我們的研究顯示c.180C＞G與其他突變相關(guān)特征比較首次發(fā)病年齡和首次手術(shù)年齡≤7歲的比例明顯高于其他類型突變, 該突變導致編碼STK11蛋白激酶第60位氨基酸形成終止密碼子(TAC→TAG), 進而產(chǎn)生截斷蛋白[10].

1.3 其他致病基因 部分PJS患者在現(xiàn)有檢測技術(shù)條件下仍不能檢出STK11突變, PJS可能存在其他致病基因.Mehenni等[11]通過對6個家系進行全基因組連鎖分析后發(fā)現(xiàn)19q13.4上可能存在新的PJS致病基因; 而Buchet-Poyau等[12]通過全外顯子及外顯子-內(nèi)含子連接區(qū)的突變分析否定了Mehenni等[11]的推論.目前仍不能完全除外基因啟動子、增強子等序列的未知突變與PJS相關(guān)[5].總之,STK11是目前唯一確認的PJS致病基因, 但不能完全除外存在其他PJS致病基因的存在[13].

1.4STK11突變致病的可能機制STK11在胚胎組織及成體組織中廣泛表達, 但表達水平存在一定的差異.生長發(fā)育階段, 心臟、食管、胰腺、腎臟、結(jié)腸、肺部、小腸和胃組織中STK11表達上升.成體組織中, 上皮細胞、卵巢卵泡及黃體、睪丸細精管、骨骼肌肌細胞及神經(jīng)膠質(zhì)細胞中STK11表達水平高.PJS惡性腫瘤易感部位與STK11表達水平高的部位具有較好的一致性.

STK11的表達水平、定位及其效應(yīng)通路中上下游分子共同決定了其生物效應(yīng)的發(fā)揮.STK11蛋白在人體組中廣泛分布, 其在細胞內(nèi)的分布于細胞質(zhì)、細胞核,并且在細胞凋亡時向線粒體轉(zhuǎn)移.研究證實LIP1可通過調(diào)節(jié)STK11蛋白的定位而調(diào)節(jié)其功能的發(fā)揮[14]; STRAD也是與STK11定位的相關(guān)分子, 它可將非突變STK11蛋白由核內(nèi)定位至細胞質(zhì), 從而將分裂阻滯在G1期, 而突變的STK11不受LIP1對定位的調(diào)節(jié)[15].另外, PTEN也是與STK11蛋白在細胞質(zhì)中重新定位相關(guān)的分子,STK11上與PTEN相互作用的位點的基因突變也可導致PJS的發(fā)生[16].

STK11是一種抑癌基因, 它在細胞質(zhì)內(nèi)通過p-53依賴的調(diào)節(jié)途徑誘導p21的產(chǎn)生, 從而抑制細胞增殖[17]; 在STK11蛋白缺乏的腫瘤細胞系內(nèi)恢復STK11活性可使細胞阻滯于G1期[18]; 另外,STK11缺陷的間充質(zhì)細胞產(chǎn)生的TGF-β減少, 其細胞增殖水平出現(xiàn)同步上調(diào)[19].STK11突變導致細胞極性紊亂也與PJS瘤體形成有關(guān)[15,20].也有研究從表觀遺傳水平對STK11突變的PJS機制進行了初步探索：STK11基因缺陷增加了細胞系甲基化的多樣性,可能會增加基因偶發(fā)突變累積, 這一效應(yīng)可能在PJ的發(fā)生及癌變過程中發(fā)揮了重要作用[21].基于目前研究報道,STK11突變從減少細胞凋亡、G1期阻滯效應(yīng)下調(diào)、擾亂細胞極化及破壞基質(zhì)水平抑癌效應(yīng)等方面導致了PJS及其相關(guān)腫瘤的發(fā)生.

2 臨床特點

PJS的特征性表現(xiàn)是皮膚黏膜色素斑、消化道錯構(gòu)瘤性息肉及腫瘤易感性.超過95%的患者出現(xiàn)皮膚黏膜色素斑, 常常在嬰兒期開始出現(xiàn), 分布于口周、頰黏膜、面部、前臂、手掌、腳掌及肛周等.PJS患者約88%-100%消化道發(fā)生錯構(gòu)瘤性息肉, 此種息肉多呈分葉狀生長、黏膜肌層過度增生伸展入固有肌層而形成樹枝樣分叉,息肉表面被覆正常上皮[22].我中心數(shù)據(jù)顯示PJS小腸息肉常見部位依次為近段小腸(十二指腸及空腸上段)、中段小腸、結(jié)腸及遠端小腸[23].PJS錯構(gòu)瘤息肉從嬰幼兒開始生長, 胃腸道息肉相關(guān)并發(fā)癥如息肉潰瘍出血、腸扭轉(zhuǎn)、腸套疊及腸梗阻等出現(xiàn)的中位年齡為11-13歲,而發(fā)生腸套疊的中位年齡為15歲, 三分之一左右患者在10歲以前接受外科手術(shù)治療[24-26].我中心總結(jié)217例PJS患者臨床特征顯示PJS患者首次出現(xiàn)臨床癥狀的平均年齡為13.7歲±7.9歲, 首次發(fā)現(xiàn)息肉的平均年齡為15.7歲±8.5歲, 94.0%患者在18歲前出現(xiàn)臨床癥狀, 首次開腹手術(shù)的平均年齡為16.5歲±7.4歲, 其中7歲之前開腹人數(shù)較少, 7歲之后呈明顯上升趨勢, 15-18歲是開腹高峰年齡段, 30歲以后開腹人數(shù)極少, 提示息肉生長速度與年齡密切相關(guān), 青春期息肉生長速度快, 更容易并發(fā)腸套疊腸梗阻而接受開腹手術(shù)[23].流行病學及分子遺傳學證據(jù)表明, PJS患者一生中發(fā)生惡性腫瘤的風險約為60%, 50歲以后惡性腫瘤風險急劇增加[27,28], 尤以胃、小腸和結(jié)直腸腫瘤最為常見[29-32].消化道以外乳腺癌及胰腺癌最常見, 其他包括宮頸癌、卵巢癌、骨肉瘤和膽管癌也屬于PJS腫瘤譜[29,33].2010年荷蘭學者van Lier等[32]對21篇研究的1644厘PJS患者的惡性腫瘤風險進行了系統(tǒng)評價, 結(jié)果發(fā)表于Am J Gastroenterol雜志： 隨訪期間349例患者發(fā)生惡性腫瘤, 腫瘤發(fā)生平均年齡為42歲; PJS者惡性腫瘤的風險隨年齡增長顯著增加, 累積風險率為37%-93%, 其風險為普通人群的 9.9-18倍.隨后van Lier等[32]對荷蘭全國133例PJS患者惡性腫瘤發(fā)生情況進行回顧性總結(jié)分心： 隨訪期內(nèi)42人(32%)發(fā)生惡性腫瘤, PJS患者40歲和70歲時惡性腫瘤發(fā)生率分別為20%和76%; PJS的惡性腫瘤發(fā)生風險是普通人群的8.96倍, 且女性顯著高于男性, 風險高達20.4倍[2].我中心隨訪336例PJS發(fā)現(xiàn)有52例出現(xiàn)惡性腫瘤, 發(fā)病中位年齡為41歲, 惡性腫瘤相對危險度為63.858, PJS人群60歲時惡性腫瘤累積風險為55%; 結(jié)直腸癌發(fā)病率最高, 到60歲時累計風險為28%[34](圖1).惡性腫瘤是影響PJS患者生存時間的重要因素,STK11基因突可能與PJS的惡性腫瘤發(fā)生直接相關(guān)[35].

3 診治進展

3.1 評估方法 絕大多數(shù)PJS患者發(fā)生消化道息肉, 及時發(fā)現(xiàn)并切除體積較大的息肉, 可有效減少腸套疊、腸梗阻及消化道出血的發(fā)生率, 同時可以預防息肉癌變, 是目前改善PJS患者生活質(zhì)量及預后最重要的手段[36].

消化道鋇餐、常規(guī)CT/MRI檢查發(fā)現(xiàn)病變的敏感性欠佳; 小腸膠囊內(nèi)鏡雖然依從性好, 但其對病變的定位準確性不佳且對大息肉的漏檢率可高達20%, 尤其是近端小腸的病變, 這些都導致其在PJS中的應(yīng)用價值頗具爭議[24,37,38], 推薦作為無癥狀PJS患者息肉篩查及隨訪的方法[1].常規(guī)胃腸鏡聯(lián)合小腸鏡可實現(xiàn)全消化道的全面準確評價, 且能同步進行組織活檢及治療, 但其有創(chuàng)性及較高費用限制了它在PJS診斷中的普及.近年來CT小腸成像及MR小腸成像可檢出并定位＞10 mm的腸道息肉, 特別對多發(fā)性小腸息肉、息肉供血動脈及腸套疊、腸梗阻的診斷價值高, 國外甚至主張使用MR小腸成像聯(lián)合膠囊內(nèi)鏡作為診斷及全方位評估PJS的策略[39,40].我中心開展小腸充氣螺旋CT三維重建及仿真內(nèi)鏡來評價小腸息肉大小、形態(tài)及分布, 初步經(jīng)驗表明其與小腸鏡的結(jié)果吻合度高、能夠比較準確地判斷胃腸道的息肉數(shù)量、大小、位置, 可作為患者治療方式選擇的依據(jù), 尤其對小腸鏡檢查/治療優(yōu)選經(jīng)口/經(jīng)肛具有指導價值[41].

3.2 PJS消化道息肉的內(nèi)鏡治療 PJS患者消化道息肉多發(fā)性且不斷生長、有癌變傾向, 需要進行長期監(jiān)測及反復治療.指南建議對息肉病變進行早期干預, 避免被動地治療息肉相關(guān)并發(fā)癥及反復外科手術(shù)造成的后續(xù)診治困境[42,43].指南推薦對大于15 mm的胃腸道息肉進行治療[25], 也有學者認為應(yīng)盡可能切除所有息肉來降低后續(xù)手術(shù)治療的風險[44].胃及結(jié)腸的息肉通過內(nèi)鏡下治療通常難度不大, 但可疑息肉癌變時不宜勉強行內(nèi)鏡下切除, 應(yīng)結(jié)合組織活檢及影像學情況決定治療方式.對于小腸息肉摘除目前首選氣囊輔助小腸鏡(balloon assisted enteroscopy, BAE), 其創(chuàng)傷小、可反復行鏡下治療, 鏡下息肉切除術(shù)相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率為0%-3%[45-48], 使絕大多數(shù)患者避免了外科開腹手術(shù)[49-51].我們的經(jīng)驗： 對于長蒂息肉可直接進行圈套切除, 而短蒂、寬基底息肉需進行黏膜下注射后行圈套切除或分塊切除, 以減少小腸穿孔、出血的發(fā)生; 一次切除較大廣基息肉(直徑＞3 cm)數(shù)息肉的數(shù)量不宜超過5枚, 創(chuàng)面需謹慎處理、避免術(shù)后出血及穿孔, 具體切除數(shù)量仍需根據(jù)息肉基底創(chuàng)面處理情況決定; 對于巨大息肉(廣基且大于5 cm)常需單獨處理, 可以采取分次甚至分期圈套切除; 對于術(shù)后殘根或創(chuàng)面比較大或易出血的病灶, 可采用APC、鈦夾夾閉、尼龍圈縫合等措施以預防出血或穿孔.此外, 對于息肉過于巨大切除風險過高者、息肉位置過深小腸鏡無法抵達或可疑息肉癌變等情況下, 需優(yōu)先考慮外科手術(shù)治療.小腸息肉切除術(shù)后常規(guī)需禁食及抗生素預防感染48-72 h, 根據(jù)創(chuàng)面情況及術(shù)后癥狀、體征及炎癥指標等延長用藥時間.

圖1 52名Peutz-Jeghers綜合征并發(fā)惡性腫瘤患者的年齡分布(節(jié)選自Chen 等[34]).

對于少兒PJS患者, 內(nèi)鏡下預防性切除胃腸道尤其是小腸息肉對避免嚴重并發(fā)癥、避免開腹手術(shù)有重要臨床意義; 但因其腸腔直徑較小、腸壁菲薄, 息肉切除需充分權(quán)衡并發(fā)癥風險及獲益, 帶蒂息肉需盡可能切除[43].BAE在少兒PJS患者中的應(yīng)用受到極大限制, 極少數(shù)有經(jīng)驗的中心開展了少兒PJS的小腸鏡下治療.我中心對50余例PJS患兒進行約150例次小腸鏡下息肉治療, 術(shù)后出血發(fā)生率約為5%、穿孔率＜3%(數(shù)據(jù)尚未發(fā)表).對于少兒巨大小腸息肉的鏡下切除： 首先要充分暴露息肉、準確估計息肉大小, 尤其要清楚顯示息肉根部情況; 于息肉根基部充分注射水墊后再小心切除, 少兒息肉較成人息肉切割速度快, 在切除過程中圈套器避免勒得過緊、以防因切割過快引起術(shù)中出血; 術(shù)后創(chuàng)面盡可能金屬夾縫合, 以避免術(shù)后遲發(fā)性穿孔及出血; 另外, 內(nèi)鏡術(shù)前術(shù)中需有充分的并發(fā)癥處理預案并確保外科協(xié)作組能隨時參與, 發(fā)生嚴重并發(fā)癥時及時外科干預.

3.3 PJS消化道息肉的藥物治療 雷帕霉素是一種mTOR抑制劑, 被用于抑制腎移植患者的免疫排斥反應(yīng), 其安全性受到廣泛認可, 副作用包括口腔潰瘍、高血脂、皮疹、痤瘡等.STK11表達產(chǎn)物通過AMPK-TSC1/2通路抑制mTOR活性, 從而調(diào)控細胞能量代謝.STK11缺陷導致mTOR活性升高, 因此mTOR抑制劑雷帕霉素可能可有效抑制PJS息肉生長[52], 其療效已經(jīng)在小鼠PJS模型得到驗證[53-57].猶他大學的研究者曾啟動一個使用雷帕霉素衍生物依維莫司治療PJS的臨床試驗, 但由于僅招募到3位符合條件的PJS患者而沒有得出有統(tǒng)計學意義的結(jié)果(ClinicalTrials.gov Identifier： NCT00811590).2016年荷蘭醫(yī)學中心的研究者報告了一例使用依維莫司緩解PJS繼發(fā)胰腺癌的病例, 患者服用9 mg/d依維莫司6 mo后癌組織由11 cm縮小至7 cm, 但在服藥9 mo后癌癥進程失去控制[58].我中心正在進行雷帕霉素/預防治療PJS消化道息肉的臨床研究.

4 篩查及隨訪

PJS的監(jiān)測隨訪指南都是基于對該病相關(guān)消化道并發(fā)癥及腫瘤的經(jīng)驗性認識制定的, 病程早期監(jiān)測的主要目標是發(fā)現(xiàn)息肉并避免相關(guān)并發(fā)癥, 隨著年齡的增長, 腫瘤篩查成為隨訪監(jiān)測的另一重要目的.消化道腫瘤的篩查可與息肉篩查同步進行, 而針對睪丸、乳腺等腫瘤推薦每1-2年進行檢查[59].指南推薦對從8-10歲開始進行消化道息肉的篩查, 篩查結(jié)果為陽性者需每2-3年進行復查隨訪, 篩查結(jié)果陰性者下一次基線篩查為18歲, 此后仍是每2-3年一次, 有癥狀者需隨時進行評估[1,13,32].然而,研究顯示40%兒童PJS患者在8歲前已發(fā)生息肉相關(guān)并發(fā)癥, 包括腸套疊、出血、息肉脫垂及小腸腫瘤[43], 荷蘭一項研究顯示PJS患者10歲前發(fā)生腸套疊的累積風險為15%, 至20歲達到50%[25].研究推薦4-5歲開始行胃腸鏡及膠囊內(nèi)鏡評估全消化道篩查[43].總之, 篩查起點及間期仍缺少統(tǒng)一意見.

我中心自2004年診治第一例PJS患者以來, 已經(jīng)累積診治了400余例PJS患者, 依據(jù)我中心的臨床數(shù)據(jù)及流行病學資料提示, PJS小腸息肉的生長及腫瘤的發(fā)生均與年齡密切相關(guān)： 青春期息肉生長最快, 易導致腸套疊及腸梗阻等嚴重并發(fā)癥而接受手術(shù); 30歲以后少有PJS患者接受開腹手術(shù), 但消化道及全身其他器官腫瘤的發(fā)生率明顯增高.因此, 針對PJS隨訪我們建議分年齡段采取不同隨訪策略(表1).對于部分PJS患者因各種原因未能按照以上程序自幼兒開始按步驟完成監(jiān)測者, 首次接診時務(wù)必完成全消化道檢查及全身腫瘤監(jiān)測, 切除消化道所有大于1 cm的息肉, 自此之后再參照以上要求進行隨訪.按年齡段定期隨訪及預防性內(nèi)鏡下治療息肉的目的在于主動預防腸套疊/腸梗阻及息肉癌變等嚴重并發(fā)癥的發(fā)生, 避免不必要的外科手術(shù), 并及早發(fā)現(xiàn)和治療全身其他器官的惡性腫瘤.

5 結(jié)論

PJS作為一種常染色體顯性遺傳性疾病, 由于未及時處理消化道息肉可以引起腸套疊/腸梗阻及癌變等嚴重并發(fā)癥, 該病患者具有腫瘤易感性, 這兩者往往對生命健康造成巨大威脅, 所以進行科學合理的隨訪及主動性治療干預對于PJS患者具有重要意義.目前BAE在PJS患者小腸息肉診治中的臨床應(yīng)用價值得以肯定, 大大改善了PJS患者的生活質(zhì)量及遠期預后.但是, 內(nèi)鏡及手術(shù)等治療均不能預防PJS息肉的復發(fā), 期待對PJS息肉及腫瘤發(fā)生機制能有更加深入及系統(tǒng)的認識, 應(yīng)用特異的靶向藥物控制息肉生長或?qū)y帶致病基因的個體進行基因?qū)用娓深A, 實現(xiàn)徹底阻斷PJS的息肉及腫瘤發(fā)生發(fā)展的臨床過程.

表1 我中心建議隨訪篩查策略