尹 競, 茍園園, 夏佳薇, 周智航, 何 松

尹競, 茍園園, 夏佳薇, 周智航, 何松, 重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院消化內科 重慶市 400010

核心提要： 內鏡下聚桂醇聯(lián)合組織膠治療肝硬化胃靜脈曲張, 在提高術后靜脈曲張改善率、減少早期再出血率、提高生存率等方面療效確切, 此療法不會增加合并胃腎分流、脾腎分流等的患者術后發(fā)生異位栓塞的風險.

0 引言

食管胃底靜脈曲張出血是失代償期肝硬化患者死亡的主要原因, 止血及預防再出血是治療中的關鍵環(huán)節(jié).目前, 套扎、硬化劑和組織膠治療均為治療食管靜脈曲張出血的一線療法, 內鏡下使用組織膠治療胃底曲張靜脈出血成為首選方案.目前國內外關于胃鏡下碘油聯(lián)合組織膠治療胃靜脈曲張的報道較多, 但聚桂醇聯(lián)合組織膠治療肝硬化胃靜脈曲張的報道較少, 且實驗數(shù)據(jù)樣本量較少、隨訪時間較短, 既往文獻均將合并分流作為組織膠治療的危險因素, 對于合并分流的肝硬化胃靜脈曲張的組織膠治療無確切報道.本文通過評價2013-11/2018-10于重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院行胃鏡下聚桂醇聯(lián)合組織膠治療肝硬化胃靜脈曲張的療效, 并與現(xiàn)有國內外相關文獻結果進行對比, 旨在為此類患者尋找安全、高效、快捷、操作方便的治療方法積累理論和實踐支持.

1 材料和方法

1.1 材料 選取2013-11/2018-10于重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院行胃鏡等相關檢查確診為胃靜脈曲張并行胃鏡下聚桂醇聯(lián)合組織膠治療的患者93例, 若合并食管靜脈曲張則行內鏡下套扎治療.所有患者均簽署之情同意書.所有患者中男59例, 女34例,年齡28-84歲, 平均年齡52.41歲±10.9歲.肝炎性肝硬化75例、酒精性肝硬化7例、原發(fā)性膽汁性肝硬化7例、其他原因肝硬化4例.肝功能Child-Pugh分級A級57例、B級30例、C級6例.肝病終末期評分為48-83分, 平均58.89分±5.43分.入院后完善腹部CT靜脈造影及磁共振等明確合并門靜脈血栓者25例, 合并胃腎分流、脾腎分流等共計11例(圖1A-D和2A-B).完善胃鏡檢查明確合并門脈高壓性胃病共計88例.按照《食管胃靜脈曲張內鏡下診斷和治療規(guī)范試行方案(2003年)》[1,2]對所有患者肝硬化胃靜脈曲張進行分型： 胃食管靜脈曲張(gastroesophageal varix type,GOV)1型： 65例, GOV2： 17例, GOV3： 4例, 孤立的胃靜脈曲張1型(isolated gastric varix type 1, IGV1)： 7例.本次治療前均未行降低門脈壓手術、經(jīng)頸靜脈肝內門體分流術(transjugular intrahepatic portosystemic shunts, TIPS)、經(jīng)靜脈逆行性球囊栓塞術等相關肝硬化胃靜脈曲張的治療, 無合并其他重要臟器及器官衰竭病癥： 心力衰竭、腎功能衰竭、慢性阻塞性肺疾病、非肝臟惡性腫瘤等;無對組織膠、碘油、聚桂醇過敏或有胃鏡檢查禁忌癥.內鏡器材： 胃鏡型號為Olympus GIF-Q150, 注射針為奧林巴斯內鏡專用注射針.康派特組織膠黏合劑(α-cyanoacrylate, α-氰基丙烯酸正丁酯,北京瞬康醫(yī)用膠有限公司), 0.5 mL/支, 聚桂醇為國產(chǎn)聚桂醇注射液(陜西天宇制藥有限公司).

1.2 方法

1.2.1 治療方法： 術前履行告知義務并簽署相關知情同意書, 并根據(jù)患者個體情況酌情給予抑酸、止血及輸液等對癥治療.術中肝硬化胃底曲張靜脈按新三明治方法注射, 即聚桂醇一組織膠一聚桂醇序貫注射, 聚桂醇3-5 mL、組織膠0.5-2 mL(根據(jù)曲張靜脈的來源血管以及外在曲張胃靜脈大小選擇組織膠注射量)和聚桂醇2-3 mL.術后24-48 h禁食, 然后給予全流質飲食, l wk后過渡到半流質飲食; 予以抑酸及降低門脈壓的藥物持續(xù)靜滴2-3 d, 并根據(jù)個體病情充分補充液體入量; 監(jiān)測生命體征及出血情況.

1.2.2 術后隨訪： 術后隨訪胃鏡, 腹部增強電子計算機斷層掃描, CT靜脈造影, 磁共振成像, B超, 血圖分析、肝功、凝血象、電解質等, 明確并記錄肝硬化胃靜脈曲張改善情況、有無異位栓塞、早期(1-14 d)再出血、總體再出血、再出血原因、術后不良反應、是否追加外科手術等情況.根據(jù)每次復查結果決定是否需要重復治療, 統(tǒng)計術后6 mo、12 mo、18 mo生存率、死亡率及其死亡原因.

1.2.3 術后療效判定標準： 肝硬化胃靜脈曲張改善標準：參照國內通用的昆明標[3].(1)顯效： 肝硬化胃底靜脈曲張由團塊或結節(jié)變?yōu)闂l索狀并縮小超過50%或消失; (2)有效： 肝硬化胃底靜脈曲張有所縮小但是不足50%; (3)無效： 肝硬化曲張靜脈無改變或不能有效控制出血者.再出血原因判斷： (1)排膠出血： 復查胃鏡, 可見原注射部位排膠改變或排膠部位殘留鮮血、咖啡樣液體或血痂; (2)潰瘍出血： 隨訪胃鏡下可見原注射處發(fā)生潰瘍糜爛, 少量滲血或殘余鮮血、咖啡樣物質及血痂; (3)肝硬化胃底靜脈曲張破裂再出血： 復查胃鏡, 可見靜脈曲張仍然存在, 紅色征陽性或胃底殘留鮮血或咖啡樣液體,但無明顯排膠改變及潰瘍糜爛.

統(tǒng)計學處理應用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行分析, 正態(tài)分布的計量資料以mean±SD表示, 非正態(tài)分布的資料使用中位數(shù)表示.單因素分析中, 計數(shù)資料比較用χ2檢驗, 多因素分析采用Logistic回歸統(tǒng)計方法, 并計算出獨立危險因素的OR值及其95%CI.P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義.

2 結果

2.1 術后肝硬化胃靜脈曲張改善情況 93例患者, 中位隨訪時間為29.5 mo(1-58 mo), 其中有效44例(47.31%),顯效34例(36.56%), 總體改善率為83.87%.遠遠高于既往碘油聯(lián)合組織膠治療的改善率(52.9%-62.6%)[4-8](圖3A-C)(表1).93例患者中, GOV1型： 65例, GOV2型： 17例,GOV3型： 4例, IGV1型： 7例.GOV1型術后顯效22例, 有效33例, 術后改善率占GOV1型的84.62%(55/65); GOV2型術后顯效9例, 有效4例, 術后改善率占GOV2型的76.47%(13/17); GOV3型術后顯效2例, 有效2例, 術后改善率占GOV3型的100%(4/4); IGV1型術后顯效1例, 有效5例, 術后改善率占IGV1型的85.71%(6/7).經(jīng)治療后4種亞型的肝硬化胃靜脈曲張改善情況無明顯差異.

2.2 術后異位栓塞發(fā)生率 術后異位栓塞發(fā)生率0%, 低于既往文獻報道的碘油聯(lián)合組織膠治療術后的異位栓塞率(0.2%-7%)[4-6].Sarin等[1]的研究顯示內鏡下碘油聯(lián)合組織膠治療術后有發(fā)生肺栓塞、腦栓塞等情況, 但本研究所有患者均未發(fā)生術后異位栓塞.

2.3 術后再出血率 93例胃靜脈曲張行聚桂醇聯(lián)合組織膠栓塞術治療, 每例注射1-4次, 平均1.28次±0.63次.早期再出血率為1.08%, 低于既往國內外文獻報道的碘油聯(lián)合組織膠治療術后的早期再出血率.總體出血率為34.41%(32/93), 與既往文獻相符(24.1%-36.5%)[4,5,7-15](表2).

2.4 術后再出血原因 32例再出血患者中排膠出血2例(2.15%), 肝硬化胃底靜脈曲張破裂再出血9例(9.68%),潰瘍出血4例(4.3%), 其他原因所致出血17例(18.26%).其中排膠出血率、肝硬化胃底靜脈曲張破裂再出血率均低于既往文獻報道的碘油聯(lián)合組織膠治療術后的出血率[5,6,16](表3).為進一步明確內鏡治療后再出血相關因素, 本研究分別對再出血與未出血兩組患者組間各臨床數(shù)據(jù)進行單因素和多因素Logistic分析, 單因素分析結果表明Child-Pugh分級、病因、門脈高壓性胃病均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05); 多因素Logistic分析結果表明只有Child-Pugh分級有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)(表4).

圖1 門靜脈系統(tǒng)血管CT靜脈造影成像, 可見食管胃底靜脈曲張側枝循環(huán)開放.A： 1例患者食管胃底靜脈重度曲張,胃腎分流形成; B： 1例患者食管胃底靜脈重度曲張,胃腎分流形成; C： 1例患者食管胃底靜脈中度曲張, 胃腎分流形成; D： 1例患者食管胃底靜脈中-重度曲張, 胃腎分流形成.

圖2 門靜脈系統(tǒng)血管CT靜脈造影成像, 可見食管胃底靜脈曲張側枝循環(huán)開放.A-B： 在CT靜脈造影不同層面, 同1例患者食管胃底靜脈曲張,脾腎分流形成.

2.5 術后并發(fā)癥及合并癥 93例患者中術后發(fā)熱2例(2.15%), 腹痛14例(15.05%), 符合既往文獻報道.術后潰瘍形成48例(51.61%), 高于既往文獻報道的碘油聯(lián)合組織膠治療的術后潰瘍形成率(10%-15%)[4,5].病程中合并肝細胞癌患者5例(5.38%).

2.6 術后追加外科手術 93例患者中因門脈高壓、脾大等高危出血因素或多次治療無效追加外科手術者為18例(19.35%), 均為擇期手術, 其中行TIPS術者4人(4.3%),脾切除術者14人(15.05%), 既往文獻無相關報道.

2.7 術后生存率及死亡率 術后6 mo生存率為97.85%,12 mo生存率為96.77%, 18 mo生存率為94.62%, 均遠高于既往文獻報道的碘油聯(lián)合組織膠治療的術后生存率[4,16](表5).隨訪期間總體死亡率為8.6%, 死于消化道大出血者2人(2.15%), 死于肝功能衰竭者5人(5.38%), 死于肝癌轉移者1人(1.08%).

3 討論

目前, 國內外普遍認為肝硬化胃靜脈曲張出血首選組織粘合劑注射治療.傳統(tǒng)的治療方法為“三明治夾心法”(碘油-組織膠-碘油), 已取得了較好的治療效果.但是由于碘油是一種栓塞劑, 可通過胃腎分流道、脾腎分流道導致異位栓塞.此外, 組織膠本身也存在不足, 其致局部炎癥及血管纖維化作用弱, 胃靜脈曲張不易消失, 不能阻止產(chǎn)生新的曲張靜脈, 仍有胃底靜脈曲張出血的風險.而聚桂醇作為最常用的硬化劑, 能被人體所吸收, 在靜脈注射后損傷血管內皮, 引起靜脈內膜炎并導致內膜腫脹、血栓形成, 最終引起靜脈的機化和消失[17].聚桂醇聯(lián)合組織膠治療肝硬化胃靜脈曲張, 聚桂醇引起的化學性炎癥促進形成血栓, 從而阻塞血管產(chǎn)生止血效果[18].同時聚桂醇可使黏膜表層及深層的曲張靜脈逐漸減輕或閉塞, 能有效消退曲張靜脈, 從而顯著降低靜脈曲張復發(fā)率和再出血率.組織膠遇到血液快速固化, 有效地封堵曲張靜脈及注射針孔, 從而避免和減少即時注射針孔出血概率[19], 同時可以使聚桂醇停留在血管內, 降低了異位栓塞的發(fā)生率.聚桂醇又可以加速硬化速度, 充分閉塞血管, 可以降低隨后注入血管的組織膠漂移引起異位栓塞[16], 同時可以減少組織膠的用量, 加快排膠速度, 降低組織膠脫膠時發(fā)生再出血的概率.二者相輔相成, 起到迅速閉塞和消退曲張靜脈、降低脫膠所致異位栓塞的作用[20].

表1 術后靜脈曲張改善情況比較(%)

表2 再出血率比較(%)

表3 再出血原因比較(%)

圖3 1例肝硬化胃靜脈曲張患者行胃鏡下聚桂醇聯(lián)合組織膠治療及其術后隨訪內鏡影像.A： 治療前的肝硬化胃底靜脈重度曲張; B： 聚桂醇+組織膠治療中, 可見肝硬化胃底靜脈曲張明顯實變; C： 治療后1 mo復查可見肝硬化胃底曲張靜脈基本消失.

本研究聯(lián)合聚桂醇及組織膠治療胃靜脈曲張總體改善率為83.87%, 遠高于既往文獻報道碘油聯(lián)合組織膠的改善率, 早期再出血率為1.08%, 低于文獻報道, 且術后異位栓塞的發(fā)生率為0%, 很好的印證了上述理論.湯善宏等[21]的研究“區(qū)域性門靜脈高壓致胃底靜脈曲張出血內鏡下組織膠注射療效分析.” 指出區(qū)域性門脈高壓多導致重度孤立型胃靜脈曲張, 但IGV型臨床發(fā)病率較低, 本研究中搜集到的孤立型胃靜脈曲張為IGV1型, 共7例.統(tǒng)籌分析本研究93例患者, GOV1型、GOV2型、IGV1型術后靜脈曲張改善率(顯效率+有效率)分別占各自亞型的84.62%、76.47%、85.71%,療效無明顯差異, 故內鏡下聚桂醇聯(lián)合組織膠治療適用于不同類型的肝硬化胃靜脈曲張.雖然聚桂醇等硬化劑治療會在局部發(fā)生炎癥反應, 亦可導致黏膜潰瘍, 提高了組織膠聯(lián)合聚桂醇局部注射治療后潰瘍的發(fā)生率, 但都能在質子泵抑制劑治療后愈合.本研究93例聚桂醇聯(lián)合組織膠注射者中, 有48例(51.61%)發(fā)生潰瘍, 但因潰瘍導致出血的病人僅4例(4.3%), 并不增加潰瘍出血的風險.本研究對93例進行了最長39 mo的隨訪, 總體再出血發(fā)生率為34.41%, 與既往文獻相符(24.1%-36.5%).為明確再出血原因, 本研究進行了單因素分析和二元Logistic回歸分析, 均表明Child-Pugh分級是肝硬化胃靜脈曲張患者行聚桂醇聯(lián)合組織膠治療術后再出血的主要原因.本研究顯示Child B級和C級是影響胃靜脈再出血的危險因素,P值為0.000, OR值為21.333, 95%CI為5.292-85.997,與既往邊芬等[6]研究內鏡下組織膠注射術后再出血多因素分析結果相符.Sarin等[1]的研究證實Child-Pugh分級是胃靜脈曲張出血的高危因素, 同時能反映預后.進一步分析原因可能如下： 肝功能越差, 肝實質損害程度越嚴重, 肝細胞再生纖維化, 使得門靜脈血流阻力進一步增加; 同時, 肝臟對血管活性因子滅活減低、對醛固酮清除減少, 會進一步激活交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS), 發(fā)生水鈉潴留, 加重門脈高壓.故行內鏡下聚桂醇聯(lián)合組織膠治療術前, 評估患者功能, 積極對癥治療以改善肝功能是必要的, 可以減少術后再出血的風險.隨訪期間, 93例患者的6 mo生存率、12 mo生存率、18 mo生存率分別為97.85%、96.77%、94.62%, 均高于既往文獻報道, 說明聚桂醇聯(lián)合組織膠治療肝硬化胃靜脈曲張與改善其近期生存率有一定相關性.本研究中所納入的93例肝硬化胃靜脈曲張患者中, 術前有68例行CT靜脈造影檢查, 證實有胃腎、脾腎分流的患者為11例,但異位栓塞的發(fā)生率為0%, 說明聚桂醇聯(lián)合組織膠治療可用于合并分流的胃靜脈曲張患者, 且不會增加術后異位栓塞的發(fā)生率, 是安全有效的.

表4 聚桂醇聯(lián)合組織膠治療術后再出血因素分析

表5 術后生存率比較(%)

總之, 內鏡下聚桂醇聯(lián)合組織膠治療, 在改善肝硬化胃靜脈曲張程度、控制復發(fā)出血、改善近期生存率方面療效確切, 雖然術后潰瘍發(fā)生率較高, 但潰瘍出血發(fā)生率低, 故聯(lián)合治療并未明確增加潰瘍出血的危險性.聚桂醇聯(lián)合組織膠治療可用于合并分流的肝硬化胃靜脈曲張患者, 不會增加術后異位栓塞的風險, 是安全有效的.但是目前隨訪時間較短, 聯(lián)合治療是否能用于所有合并分流的患者、是否可提高患者遠期生存率方面尚不明確, 仍需對接受聯(lián)合治療的患者進行跟蹤隨訪, 以及開展多中心聯(lián)合的前瞻性試驗加以論證.

文章亮點

實驗背景

胃靜脈曲張破裂出血是危及患者生命的常見急重癥.目前, 國內外公認的首選療法是組織膠注射療法, 但術后復發(fā)出血風險大、靜脈曲張改善效果欠佳, 因此, 尋找更有效的治療方法是必要的.目前, 國內外普遍將合并胃腎分流、脾腎分流作為內鏡下組織膠治療的高危因素甚至禁忌癥, 對于此類患者的治療尚無確切的研究, 因此尋找新的安全有效的方法指導臨床治療是有必要的.

實驗動機

碘油聯(lián)合組織膠治療肝硬化胃靜脈曲張, 術后容易發(fā)生異位栓塞、靜脈曲張再出血風險大, 臨床急需尋找更安全有效的方法來解決上述問題.而聚桂醇作為常用的硬化劑, 可以引起靜脈的機化和消失, 進而幫助根除曲張靜脈, 另一方面聚桂醇也可以加速硬化速度, 減少組織膠用量, 從而降低異位栓塞發(fā)生率.故本研究擬采用聚桂醇聯(lián)合組織膠治療肝硬化胃靜脈曲張, 以觀察是否能達到更高的靜脈曲張改善率、更低的術后再出血率及異位栓塞發(fā)生率.碘油聯(lián)合組織膠治療術后異位栓塞發(fā)生率高, 既往對于合并分流的患者常無法行組織膠治療, 若本研究的假說具有可行性, 那么對于此類患者行聚桂醇聯(lián)合組織膠治療則是安全有效的, 進而為臨床治療提供更多的方法和依據(jù).

實驗目標

相較于碘油聯(lián)合組織膠療法, 本研究是為了驗證聚桂醇聯(lián)合組織膠治療是否能進一步提高靜脈曲張的改善率,降低術后靜脈曲張再出血率及異位栓塞發(fā)生率; 是否適用于合并胃腎分流、脾腎分流的患者.通過本研究, 證實了聚桂醇聯(lián)合組織膠較傳統(tǒng)的碘油聯(lián)合組織膠更安全、有效, 也為今后肝硬化胃靜脈曲張的治療提供更多、更安全的選擇.

實驗方法

本研究采用回顧性的分析法對大量臨床資料進行分析整合, 并與大樣本量的國內外文獻所報道的碘油聯(lián)合組織膠療法進行比較, 進而得出最終結論.

實驗結果

本研究證實了相較于碘油聯(lián)合組織膠治療肝硬化胃靜脈曲張, 聚桂醇聯(lián)合組織膠療法可以提高靜脈曲張改善率, 降低術后靜脈曲張再出血率及異位栓塞發(fā)生率.聚桂醇聯(lián)合組織膠療法適用于各型肝硬化胃靜脈曲張患者, 術后靜脈曲張改善率無明顯差異; 也適用于合并胃腎、脾腎分流的肝硬化胃靜脈曲張患者.本研究所得結論能更好的指導臨床治療, 為其提供更多的治療方法和理論支持.

實驗結論

聚桂醇聯(lián)合組織膠療法適用于各型肝硬化胃靜脈曲張患者, 術后靜脈曲張改善率無明顯差異; 且不會增加合并分流的肝硬化胃靜脈曲張患者術后發(fā)生異位栓塞的風險.聚桂醇聯(lián)合組織膠治療較碘油聯(lián)合組織膠治療更安全、有效, 且能用于合并胃腎、脾腎分流的肝硬化胃靜脈曲張患者.

展望前景

本研究的經(jīng)驗教訓： 以后臨床工作中要更細致, 囑咐患者定時隨訪, 科室可以建立電話隨訪機制, 提醒患者按時、規(guī)律隨訪, 如此, 既能體現(xiàn)人文關懷、更好的服務患者, 又能為臨床研究提供更多可靠的數(shù)據(jù)支撐.本研究未來研究的方向： (1)目前聚桂醇聯(lián)合組織膠治療后仍有部分患者發(fā)生術后靜脈曲張再出血, 可能需要進一步找尋更安全有效的材料及方法來解決此問題; (2)本研究中合并分流的患者樣本量有限, 故以后臨床工作中建議患者術前、術后完善腹部CT靜脈造影檢查, 并測量術前術后分流靜脈的壓力、大小變化, 有無異位栓塞發(fā)生等, 確保治療的有效性及安全性.