楊嬋娟 陳建山 張曉菲 孫加琪 鄧文皓 鄒文錦 成小芳 張一智 崔立謙曹莉萍 ○☆

海馬及其相鄰的海馬旁區(qū)域在情緒調(diào)控中起重要作用[1-2]。不少研究表明，雙相障礙（bipolar disorder，BD）患者存在海馬及海馬旁損害，但亦有研究未發(fā)現(xiàn)其損害[3-4]。導(dǎo)致結(jié)果不一致的重要原因可能是性別差異，因?yàn)榧韧鶆?dòng)物研究提示性別差異可能影響海馬功能和結(jié)構(gòu)[5]。但在BD患者中這種性別差異的相關(guān)研究甚少[6-7]。故本研究擬在成年BDⅠ型患者中，探討性別與疾病是否對(duì)海馬體積及海馬旁皮層體積存在交互作用，從而為揭示性別對(duì)BD患者腦結(jié)構(gòu)的影響提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 患者組來(lái)自2012年1月至2018年6月在廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院就診的BDⅠ型患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合《美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第四版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,Fourth Edition，DSM-Ⅳ）雙相障礙Ⅰ型診斷標(biāo)準(zhǔn)；②漢族；③年齡18～50歲；④右利手。排除標(biāo)準(zhǔn)：①共病符合DSM-Ⅳ診斷標(biāo)準(zhǔn)的其他軸Ⅰ精神障礙、人格障礙、精神發(fā)育遲滯，或韋氏智力測(cè)驗(yàn)的智商總分小于70；②患有神經(jīng)系統(tǒng)疾病，或MR掃描T2序列發(fā)現(xiàn)任何腦器質(zhì)性損害，或曾因腦外傷致昏迷超過(guò)5 min；③患有其他嚴(yán)重軀體疾??；④不能配合MR掃描，或有MR掃描禁忌證。共入組133例BDⅠ型患者，男 60 例，女 73 例，年齡（25.93±6.43）歲。

對(duì)照組（normal controls，NC）為醫(yī)院、學(xué)校、建筑公司等單位招募的正常被試。納入標(biāo)準(zhǔn)：①無(wú)精神障礙，且二系三代內(nèi)無(wú)精神疾病家族史；②漢族；③年齡18～50歲；④右利手。排除標(biāo)準(zhǔn)同患者組。共入組對(duì)照144名，男81名，女63名，年齡（24.40±4.80）歲。

本研究方案經(jīng)廣州市惠愛(ài)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。被試本人或其法定監(jiān)護(hù)人簽署書面知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床評(píng)估 所有被試均由經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的精神科醫(yī)師采用DSM-IV軸Ⅰ障礙臨床定式訪談（structured clinical interview for DSM-IV axisⅠdisorders，SCID-Ⅰ）進(jìn)行評(píng)估，明確其是否罹患精神障礙及具體診斷。采用漢密爾頓抑郁量表（Hamilton rating scale for depression，HAMD）評(píng)定抑郁癥狀。2015年前入組所有被試采用貝克—拉范森躁狂量表（Bech-Rafaelsen mania rating scale，BRMS）評(píng)估躁狂癥狀，此后改用Young氏躁狂量表（Young mania rating scale，YMRS），兩者評(píng)定癥狀相似，得分均為0～44分，所反映的躁狂嚴(yán)重程度等級(jí)一致，0～5分為無(wú)明顯躁狂癥狀，6～10分為有肯定躁狂癥狀，22分以上為有嚴(yán)重躁狂癥狀[8]。采用Edinburgh利手問(wèn)卷評(píng)定利手情況。臨床評(píng)估在影像檢查前后1 d內(nèi)進(jìn)行。按照SEHMBI等[9]的方法分別記錄患者正在使用碳酸鋰、抗精神病藥、抗癲癇藥、抗抑郁藥、鎮(zhèn)靜催眠類藥的用藥時(shí)間長(zhǎng)度和劑量等級(jí)，計(jì)算總的藥物當(dāng)量。

1.2.2 腦結(jié)構(gòu)MR掃描 采用Philips Achieva 3.0 T X-series磁共振成像儀，8通道相控陣線圈，高分辨快速梯度回波（turbo field echo，TFE）3D-T1WI序列。掃描參數(shù)：重復(fù)時(shí)間（repetition time，TR）8.2 ms；回波時(shí)間（echo time，TE）3.8 ms；視野（field of view，F(xiàn)OV）256 mm×256 mm； 體素 1 mm×1 mm×1 mm；重組矩陣 256×256；層數(shù) 188；層厚 1 mm；層間距0；激勵(lì)次數(shù) 1。

1.2.3 影像學(xué)數(shù)據(jù)處理 腦結(jié)構(gòu)影像數(shù)據(jù)采用FreeSurfer 5.3.0 軟件包（http：//surfer.nmr.mgh.harvard.edu）進(jìn)行自動(dòng)化流程處理。主要流程包括：頭動(dòng)校正，去除非腦組織，標(biāo)記灰質(zhì)、白質(zhì)及軟腦膜邊界，重建全腦三維表面，坐標(biāo)變換。自動(dòng)化流程結(jié)束后，查看重建得到的圖像，對(duì)未去除的非腦組織部分進(jìn)行手動(dòng)校正。將海馬、海馬旁作為感興趣區(qū)，分別提取雙側(cè)海馬體積、雙側(cè)海馬旁皮層體積、顱內(nèi)容積（intracranial volume，ICV）指標(biāo)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。組間性別構(gòu)成比較用χ2檢驗(yàn)，年齡等一般資料比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。采用一般線性模型評(píng)估疾病與性別對(duì)感興趣區(qū)腦結(jié)構(gòu)指標(biāo)的交互效應(yīng)，分別以左右海馬及海馬旁皮層的體積為因變量，自變量為組別和性別，協(xié)變量為年齡和ICV。采用Bonferroni法進(jìn)行組間兩兩比較。本研究分析納入4個(gè)腦結(jié)構(gòu)指標(biāo)，為減少Ⅰ類錯(cuò)誤，使用Bonferroni法對(duì)結(jié)果進(jìn)行多重校正。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 與對(duì)照組比較，患者組的年齡較大（t=2.242，P=0.026），而受教育年限較低（t=-3.736，P＜0.001）。性別與ICV的組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表 1。

2.2 疾病與性別對(duì)海馬和海馬旁結(jié)構(gòu)指標(biāo)的影響校正年齡和 ICV，對(duì)于左 （F=6.496，P=0.044）、右（F=16.633，P＜0.001）海馬體積和左（F=11.121，P=0.004）、右（F=12.899，P＜0.001）海馬旁皮層體積，疾病主效應(yīng)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與對(duì)照組比較，患者組的左海馬體積（P=0.044）、右海馬體積（P＜0.001）、左海馬旁皮層體積（P=0.004）、右海馬旁皮層體積（P＜0.001）均減小。 見(jiàn)表 2。

左、右海馬體積和左、右海馬旁皮層體積的性別主效應(yīng)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

性別和疾病對(duì)左海馬旁皮層體積交互作用有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=6.534，P=0.044）。與男性對(duì)照組相比，男性患者組左海馬旁皮層體積減?。≒＜0.001），而女性患者組與女性對(duì)照組相比，左海馬旁皮層體積組間差異未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。其余腦結(jié)構(gòu)指標(biāo)中，性別與疾病的交互作用無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 見(jiàn)表 2 及圖 1。

進(jìn)一步將病程和藥物當(dāng)量作為協(xié)變量納入統(tǒng)計(jì)模型，上述結(jié)果的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義未變。

圖1 性別和疾病對(duì)左海馬旁皮層體積的交互作用。*表示兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）

3 討論

海馬和海馬旁屬于邊緣系統(tǒng)，既往研究表明它們與情緒調(diào)控密切相關(guān)，且在BD患者中存在損害[1-2，10]。故本研究在BDⅠ型患者組和對(duì)照組中，進(jìn)一步探討性別對(duì)海馬及海馬旁結(jié)構(gòu)的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，患者組雙側(cè)海馬體積和海馬旁皮層體積均明顯減?。粚?duì)于左海馬旁皮層體積，性別與疾病之間存在交互作用，表現(xiàn)為在男性中，患者左海馬旁皮層體積較對(duì)照減小，而在女性中，患者組與對(duì)照組間差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究表明，疾病主效應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，患者組雙側(cè)海馬、海馬旁皮層體積均減小，這與既往大樣本研究結(jié)果相一致。FRAZIER等[11]發(fā)現(xiàn)BD患者海馬體積減小；而新近一項(xiàng)針對(duì)1837例BD患者和2582名對(duì)照的腦影像研究發(fā)現(xiàn)，BD患者的海馬體積及海馬旁皮層體積均減小[10]；此前另一項(xiàng)包含1710例BD患者和2594名對(duì)照的腦影像研究meta分析顯示，BDⅠ型患者海馬體積明顯減小，但BDⅡ型患者海馬體積并未較對(duì)照組減小[3]。然而，DICKSTEIN等[12]及CHANG等[13]的研究均未發(fā)現(xiàn)BD患者存在海馬損害，但這些研究樣本量較小，且納入患者BD類型不一致，這可能導(dǎo)致研究結(jié)果呈現(xiàn)假陰性。

表1 患者組和對(duì)照組的社會(huì)人口學(xué)資料與臨床特征

表2 患者組和對(duì)照組及各亞組海馬及海馬旁皮層體積

本研究并沒(méi)有顯示海馬和海馬旁結(jié)構(gòu)的性別主效應(yīng)。關(guān)于健康人群腦結(jié)構(gòu)影像研究的meta分析表明，校正ICV后海馬結(jié)構(gòu)無(wú)性別差異，本研究結(jié)果與其相一致[14]。最近亦有研究認(rèn)為健康人群中男性海馬、海馬旁皮層體積較女性更大[15]，但該研究樣本的平均年齡為（61.72±7.51）歲，遠(yuǎn)大于本研究被試的年齡。

本研究顯示，BD和性別對(duì)左海馬旁皮層體積指標(biāo)存在交互作用，既往暫未發(fā)現(xiàn)相同報(bào)道。海馬旁皮層歸屬于前額—邊緣系統(tǒng)，既往研究發(fā)現(xiàn)前額—邊緣系統(tǒng)的功能連接存在性別差異[16]，亦在前額—邊緣通路上的其它結(jié)構(gòu)中發(fā)現(xiàn)性別與BD有交互作用[10]，為本結(jié)果提供了一定的佐證。還有研究顯示BD患者中女性的右海馬體積較男性小[17]，而本研究結(jié)果與之并不一致，未發(fā)現(xiàn)BD與性別在海馬有交互作用，這可能是由于不同研究中患者用藥情況、年齡構(gòu)成不同所致。

BD和性別在左海馬旁結(jié)構(gòu)產(chǎn)生交互作用的具體機(jī)制還不明了，可能解釋是性激素的影響。左海馬旁位于邊緣系統(tǒng)，而邊緣系統(tǒng)是性激素受體較集中的區(qū)域[18]，該區(qū)域的腦結(jié)構(gòu)容易受性別因素影響[15]。此外，有研究提示男性患BDⅠ型的風(fēng)險(xiǎn)更高[19]，這可能致使男性BDⅠ型患者更易在涉及BD病因?qū)W機(jī)制的腦區(qū)（如海馬旁結(jié)構(gòu)）表現(xiàn)出損害。

綜上，本研究發(fā)現(xiàn)男性和BD I型在左海馬旁皮層體積存在交互作用，為闡明性別如何影響B(tài)DⅠ型患者腦結(jié)構(gòu)提供了證據(jù)。本研究存在一定局限，如無(wú)法完全排除藥物、病程等相關(guān)因素對(duì)研究結(jié)果的影響，但將病程和藥物當(dāng)量作為協(xié)變量納入統(tǒng)計(jì)模型中進(jìn)行控制，上述結(jié)果依然有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。下一步可在病程、用藥背景更一致的更大樣本中進(jìn)一步驗(yàn)證本研究結(jié)果。