張艷君 楊國(guó)帥○☆ 劉炫君 胡裕潔 王淑玲

急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke，AIS)患者有2%～18%在卒中后出現(xiàn)癇性發(fā)作，早發(fā)型癲癇(early-onset seizure，ES)是指卒中后2周內(nèi)發(fā)生的癲癇[1]。腦缺血和癲癇發(fā)作的雙重?fù)p害可導(dǎo)致患者記憶、計(jì)算及語(yǔ)言能力等認(rèn)知功能受損[2]，有文獻(xiàn)報(bào)告超過(guò) 1/3的癲癇患者存在不同程度的認(rèn)知損害[3]，EPASS患者認(rèn)知功能障礙，不但增加了腦卒中致殘率和死亡率，也給社會(huì)帶來(lái)了沉重的負(fù)擔(dān)。目前關(guān)于EPASS相關(guān)認(rèn)知障礙危險(xiǎn)因素的研究未取得一致性的結(jié)論[3-4]，本研究通過(guò)探討此類患者發(fā)病的危險(xiǎn)因素，對(duì)認(rèn)知功能障礙患者盡早干預(yù)，能夠降低其認(rèn)知功能受損程度，提升生活質(zhì)量，減輕患者及其家庭負(fù)擔(dān)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬?？卺t(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2013年6月至 2018年5月入院的EPASS患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①急性缺血性腦卒中和早發(fā)型癲癇的診斷符合2014年中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南[5]和2014年國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟（International League Against Epilepsy，ILAE）制定的標(biāo)準(zhǔn)[6]，均經(jīng)頭顱MRI及腦電圖證實(shí)；②AIS發(fā)病后7 d內(nèi)入院；③AIS后14 d內(nèi)出現(xiàn)癲癇發(fā)作。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有嚴(yán)重意識(shí)障礙；②因卒中后失語(yǔ)、偏癱等不能完成量表檢查；③懷疑發(fā)病前有癲癇和認(rèn)知障礙；④合并其它神經(jīng)疾病如脫髓鞘病、神經(jīng)變性病等；⑤合并嚴(yán)重心臟、肝臟或其他系統(tǒng)疾??；⑥有精神障礙者；⑦酒精依賴或藥物濫用史；⑧使用可能影響認(rèn)知的抗癲癇藥（苯巴比妥、卡馬西平）。共收集AIS患者5520例，其中卒中后癲癇患者240例，排除AIS后超過(guò)7 d入院的患者14例，晚發(fā)型癲癇10例，未完善頭顱MRI檢查的2例，不能完成量表評(píng)估的17例，卒中前有認(rèn)知障礙的14例，使用苯巴比妥或卡馬西平患者10例，隨訪中死亡5例，最終將具備完整資料的168例EPASS患者納入本研究。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料收集 收集研究對(duì)象的臨床資料，包括年齡、性別、受教育年限、體重指數(shù)、既往史（吸煙、飲酒史、高血壓、糖尿病、冠心病、腦梗死病史等）、卒中病因?qū)W分型、基線體溫、卒中嚴(yán)重程度（NIHSS評(píng)分）、梗死的部位（皮層、皮層下）、梗死范圍（多腦葉梗死、單腦葉梗死）、癲癇發(fā)作類型及發(fā)作頻率、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)如總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、血尿酸、C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、D-二聚體（D-dimer，DD）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）水平。入院2 d內(nèi)完成頭顱MRI檢查，記錄責(zé)任病灶部位和范圍。病灶部位分為皮層，包括額、顳、頂、枕葉，皮層下白質(zhì)包括內(nèi)囊、丘腦、豆?fàn)?、尾狀核。病灶范圍為單腦葉和多腦葉。血液指標(biāo)采集時(shí)間均為入院后次日清晨，采集空腹靜脈血。

1.2.2 研究分組 兩組患者均按照2014年中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南[5]及2014年國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟制定的標(biāo)準(zhǔn)[6]給予相應(yīng)治療。所有EPASS患者在癲癇發(fā)作后（28±7）d已完成MMSE評(píng)分癲癇發(fā)作后（28±7）d內(nèi)出院患者亦有隨訪評(píng)分，根據(jù)該評(píng)分將患者分為認(rèn)知障礙組與非認(rèn)知障礙組。對(duì)兩組患者的上述各指標(biāo)進(jìn)行分析，探討EPASS相關(guān)認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)因素。

1.2.3 認(rèn)知功能評(píng)定 采用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表（mini-mental state examination，MMSE） 評(píng)定認(rèn)知功能。所有患者均于急性缺血性腦卒中首次癲癇發(fā)作后第(28±7)d進(jìn)行，評(píng)估其認(rèn)知功能。在進(jìn)行量表測(cè)定時(shí)應(yīng)由兩位經(jīng)過(guò)資格認(rèn)證的主治及以上醫(yī)師進(jìn)行評(píng)估，并確保環(huán)境安靜，排除外界干擾，在10 min內(nèi)完成測(cè)定，患者配合測(cè)定。MMSE量表評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：MMSE包括定向、記憶、計(jì)算語(yǔ)言、視空間、運(yùn)用及注意等方面的測(cè)試,共30個(gè)條目,總分30分,根據(jù)不同文化水平劃界,文盲組17分,小學(xué)組20分,初中及以上組24分,低于或等于劃界分為認(rèn)知功能受損。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)采用SPSS 20.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)量資料采用x±s/M(QL，QU)描述，正態(tài)分布連續(xù)變量使用t檢驗(yàn)，Mann-Whitney U檢驗(yàn)用于類比非參數(shù)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用多因素logistic回歸分析方法篩選相關(guān)危險(xiǎn)因素。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 單因素分析 168例急性缺血性腦卒中后早發(fā)型癲癇患者中，有83例AIS后ES患者出現(xiàn)認(rèn)知障礙，非認(rèn)知障礙組85例。通過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示兩組患者在年齡、中-重度卒中 （基線NIHSS評(píng)分＞15分）、皮層梗死、多腦葉梗死、癲癇全面強(qiáng)直-陣攣發(fā)作、癲癇發(fā)作頻率≥1次/d相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表 1）。

2.2多因素分析 將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示中-重度卒中 （OR=4.386，P=0.006）、 皮層梗死（OR=6.430，P=0.012）、 癲癇全面強(qiáng)直-陣攣發(fā)作（OR=8.189，P=0.004）、 癲癇發(fā)作頻率≥1 次/d（OR=12.818，P＜0.001）是 EPASS 患者相關(guān)認(rèn)知障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表2）。

3 討論

腦卒中和癲癇是神經(jīng)系統(tǒng)常見(jiàn)的疾病，認(rèn)知障礙是卒中和癲癇患者常見(jiàn)的伴隨癥狀，卒中后癲癇患者的認(rèn)知功能障礙可表現(xiàn)為注意力、記憶力下降，對(duì)事物的感知、判斷、學(xué)習(xí)等方面的能力減退。本研究顯示EPASS患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率為49.4%，說(shuō)明了認(rèn)知功能障礙在EPASS患者中相當(dāng)常見(jiàn)。因此，在臨床工作中，我們?cè)卺槍?duì)腦缺血和癲癇治療的同時(shí)，也應(yīng)提升對(duì)患者認(rèn)知狀況的關(guān)注[7]。

既往對(duì)卒中后癲癇的研究相對(duì)較多，但是未將癲癇細(xì)化研究，根據(jù)癲癇首次發(fā)作的時(shí)間可將卒中后癲癇分為早發(fā)型癲癇和遲發(fā)型癲癇（late seizure,LS），研究認(rèn)為早發(fā)型癲癇和遲發(fā)型癲癇有著不同的發(fā)病機(jī)制及發(fā)作形式，早發(fā)型癲癇主要與急性期腦組織的缺血、缺氧、壞死有關(guān)，遲發(fā)型癲癇主要與急性期后逐漸出現(xiàn)的膠質(zhì)增生及神經(jīng)元變性相關(guān)[8]。相比遲發(fā)型癲癇而言，早發(fā)型癲癇與急性卒中腦缺血后病理生理交互作用關(guān)系可能更為密切[1]。本研究以AIS后早發(fā)型癲癇為研究對(duì)象，更突出了急性缺血性腦卒中、癲癇與認(rèn)知障礙三者的關(guān)聯(lián)性。

目前已有許多研究探討了卒中后癲癇相關(guān)認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)因素，這些因素包括高齡、多次卒中、前循環(huán)卒中、皮層受累、發(fā)作頻率高等[9-10]。本研究顯示皮層梗死、癲癇發(fā)作頻率≥1次/d是EPASS相關(guān)認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)因素，與大多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道一致，其機(jī)制可能為皮層梗死更易導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞鈉泵衰竭及鈣離子堆積，降低癲癇發(fā)作的閾值，較高頻率的癲癇發(fā)作可使神經(jīng)元反復(fù)異常放電及單次放電時(shí)間延長(zhǎng)，導(dǎo)致患者缺氧、乳酸酸中毒及興奮性神經(jīng)遞質(zhì)過(guò)度釋放，更易引發(fā)繼發(fā)性神經(jīng)元代謝異常及結(jié)構(gòu)損傷，加重認(rèn)知功能損害。既往研究關(guān)于卒中的嚴(yán)重程度、癲癇的發(fā)作類型與EPASS相關(guān)認(rèn)知障礙的關(guān)系并不一致，本研究發(fā)現(xiàn)，中-重度卒中、癲癇全面強(qiáng)直-陣攣發(fā)作為EPASS相關(guān)認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)因素，其可能與中-重度卒中患者腦白質(zhì)損傷更嚴(yán)重，腦血流量下降更加明顯[11-12],全面強(qiáng)直-陣攣性癲癇發(fā)作腦廣泛異常放電，腦組織多為彌漫損傷有關(guān)[13-14]。此外，我們探討了常見(jiàn)的血清學(xué)指標(biāo)與EPASS相關(guān)認(rèn)知障礙的關(guān)系，但未發(fā)現(xiàn)二者存在肯定的關(guān)系。我們將經(jīng)單因素分析篩選出的EPASS相關(guān)認(rèn)知障礙差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的6項(xiàng)指標(biāo)（年齡、中-重度卒中、皮層梗死、多腦葉梗死、全面強(qiáng)直-陣攣發(fā)作及癲癇發(fā)作頻率≥1次/d）進(jìn)行多因素逐步回歸分析，發(fā)現(xiàn)年齡及多腦葉梗死不是EPASS后認(rèn)知障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但在以往的部分研究中認(rèn)為其與卒中后癲癇相關(guān)認(rèn)知障礙有一定的關(guān)聯(lián)性，年齡和多腦葉梗死是否為EPASS相關(guān)認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)因素仍需進(jìn)一步探究。

表1 急性缺血性卒中早發(fā)型癲癇認(rèn)知障礙危險(xiǎn)因素的單因素分析

表2 急性缺血性腦卒中后早發(fā)型癲癇相關(guān)認(rèn)知障礙的多因素logistic回歸分析

本研究作為回顧性研究具有一定的局限性，入組的老年患者可能存在較多影響認(rèn)知的其它潛在疾病，可能存在非痙攣性癲癇患者等不易識(shí)別的癲癇發(fā)作，亦存在樣本量較少、單中心研究、隨訪時(shí)間短等不足，尚需前瞻性、多中心等設(shè)計(jì)良好的研究證實(shí)。

總之，明確EPASS相關(guān)認(rèn)知障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，盡早采取多方面預(yù)防及治療，有利于降低其發(fā)病率，減輕認(rèn)知功能損害對(duì)患者生活質(zhì)量的影響，為EPASS相關(guān)認(rèn)知障礙的診治與預(yù)防提供可靠的臨床依據(jù)。