張寒娟，謝悅旭，任 彤，陳永妍

(河南省鄭州市第七人民醫(yī)院藥學(xué)部，鄭州 450016)

伏立康唑是一種廣譜的三唑類抗真菌藥，廣泛用于曲霉菌、新型隱球菌、克柔念珠菌、耐氟康唑光滑念珠菌等真菌感染，還被推薦為侵襲性曲霉病的首選治療藥物[1-4]。由于該藥體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)個(gè)體差異大，且易與其他藥物發(fā)生相互作用，應(yīng)加強(qiáng)治療藥物監(jiān)測(cè)(therapeutic drug monitoring,TDM)以保證安全、有效用藥。TDM是通過監(jiān)測(cè)體內(nèi)的血藥濃度，優(yōu)化給藥方案，從而調(diào)整個(gè)體藥物暴露量的治療策略。在伏立康唑的治療過程中，臨床藥師根據(jù)對(duì)TDM結(jié)果的解讀，為臨床提供更加合理有效的給藥方案，提高病人用藥的有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性。本文通過對(duì)河南省鄭州市第七人民醫(yī)院3例臨床藥師成功干預(yù)伏立康唑個(gè)體化用藥方案的分析，為臨床用藥提供參考。

1 病例資料和分析

1.1 病例1 病人，男，46歲，體重72 kg。2年前被診斷為“慢性腎功能不全尿毒癥期”，行腹膜透析至今，為行腎移植術(shù)入院。病例1住院期間的重要臨床信息及治療時(shí)間軸見圖1。

分析：病人d 21～d 24出現(xiàn)幻覺、失眠、視力模糊、飛蛾癥、心慌、胸悶等癥狀，考慮為伏立康唑引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)、視力障礙、電解質(zhì)紊亂等ADRs。《中國(guó)實(shí)體器官移植受者侵襲性真菌病臨床診治指南(2016年版)》[5]指出，伏立康唑用于治療器官移植受者的侵襲性曲霉病，血藥濃度應(yīng)該保持在2～4 μg/ml。該病人的伏立康唑血藥濃度處于最佳治療范圍內(nèi)，但是ADRs癥狀較重，無法耐受，臨床藥師建議減少伏立康唑給藥劑量。d 27監(jiān)測(cè)伏立康唑谷濃度3.1 μg/ml，病人癥狀減輕，但是仍有幻覺、失眠癥狀。臨床藥師對(duì)醫(yī)囑進(jìn)行審核，發(fā)現(xiàn)該病人口服格列齊特緩釋片控制血糖，根據(jù)《中國(guó)器官移植術(shù)后糖尿病診療指南(2016版)》[6]，腎移植術(shù)后1～3個(gè)月的病人應(yīng)避免應(yīng)用磺脲類降血糖藥，以保護(hù)胰腺分泌功能，腎移植術(shù)后早期治療糖尿病應(yīng)以胰島素為主。作者查閱文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)，伏立康唑與磺脲類降糖藥聯(lián)用需謹(jǐn)慎，聯(lián)用時(shí)磺脲類藥物可能需要減量，否則有發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)[7]。臨床藥師建議停用格列齊特緩釋片，給予甘精胰島素控制血糖，d 29病人上述癥狀消失。

圖1 病例1住院期間的重要臨床信息及治療時(shí)間軸Figure 1 Important clinical information and treatment-time axis during hospitalization of patient 1ctac：他克莫司血藥濃度；BP：血壓；Cr：血肌酐；BUN：尿素氮；UA：尿酸；T：體溫；WBC：白細(xì)胞；N：中性粒細(xì)胞占比；L：淋巴細(xì)胞占比；c伏立康唑：伏立康唑血藥濃度；G試驗(yàn)：1,3-β-D-葡聚糖檢測(cè)；GM試驗(yàn)：半乳甘露聚糖抗原檢測(cè)

伏立康唑的ADRs較多[8]，以消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、眼部及附屬器官等損害為主，肝毒性和神經(jīng)毒性(如腦病、肌痙攣、幻覺)發(fā)生率較高，谷濃度>4 μg/ml時(shí)，ADRs發(fā)生率增加[9]。該病人的癥狀是伏立康唑常見的ADRs，通過降低給藥劑量并無明顯改善，停用格列齊特后癥狀才消失。因此，從時(shí)間上容易懷疑是格列齊特引起的ADRs，但查閱藥品說明書發(fā)現(xiàn)格列齊特并無類似ADRs，格列齊特最常見的ADRs——低血糖也并未出現(xiàn)，并且癥狀消失時(shí)伏立康唑谷濃度較低，綜合考慮仍然判定為伏立康唑引起的ADRs。臨床藥師未找到格列齊特能引起伏立康唑血藥濃度升高的直接文獻(xiàn)證據(jù)，從理論上分析，伏立康唑和格列齊特通過共同的代謝酶CYP3A4、CYP2C19、CYP2C9代謝[7]，存在相互影響的可能，但還需要深入研究以證實(shí)。臨床藥師根據(jù)TDM結(jié)果指導(dǎo)伏立康唑個(gè)體化用藥，不是簡(jiǎn)單的數(shù)據(jù)分析，而是結(jié)合病人病情、藥物相互作用、TDM結(jié)果等各方面情況綜合評(píng)估、實(shí)時(shí)追蹤、不斷探索的過程。

1.2 病例2 病人，女，61歲，體重50 kg，以“咳嗽、痰多、發(fā)熱10 d，加重伴咯血、氣喘、乏力1 d”為主訴入住本院RICU。病例2住院期間的重要臨床信息及治療時(shí)間軸見圖2。

分析：該病人入院d 15出現(xiàn)幻覺、頭暈，分析可能為伏立康唑引起的ADRs，監(jiān)測(cè)伏立康唑血藥濃度為4.71 μg/ml(治療范圍2～4 μg/ml[5])，血藥濃度偏高，病人出現(xiàn)了相關(guān)ADRs。臨床藥師審核醫(yī)囑，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用的奧美拉唑與伏立康唑存在相互作用，聯(lián)用時(shí)兩者濃度均可能升高，建議停用奧美拉唑。醫(yī)師采納了建議，伏立康唑濃度下降，ADRs消失。該病例治療中，臨床藥師利用藥動(dòng)學(xué)知識(shí)，全程監(jiān)測(cè)伏立康唑的谷濃度，發(fā)現(xiàn)可能存在的藥物相互作用，及時(shí)干預(yù)，既保證了療效，又避免了藥物濃度偏高引起的ADRs。

伏立康唑與其他藥物的相互作用廣泛，臨床藥師不能只告知醫(yī)師需禁用或慎用的合并用藥，更重要的是給出處理意見。(1)在同類藥物中挑選相互作用小的藥物，如伏立康唑與他汀類降脂藥聯(lián)用時(shí)，避免聯(lián)用相互作用較強(qiáng)的辛伐他汀或洛伐他汀，可聯(lián)用相互作用較弱的阿托伐他汀和普伐他?。慌c抗癲藥聯(lián)用時(shí)，避免聯(lián)用酶誘導(dǎo)劑卡馬西平或苯巴比妥，可聯(lián)用無相互作用的廣譜抗癲藥丙戊酸鈉和左乙拉西坦。(2)若同類藥物相互作用都較大時(shí)，換用不同藥理機(jī)制的藥物，如伏立康唑與利福霉素類抗結(jié)核病藥相互作用均較大，說明書禁止聯(lián)用，故曲霉菌合并結(jié)核病時(shí)， 應(yīng)換用兩性霉素B或棘白菌素類藥物替代伏立康唑，或換用其他抗結(jié)核病藥替代利福霉素類。(3)可根據(jù)TDM結(jié)果調(diào)整藥物劑量，如伏立康唑與他克莫司、華法林、磺脲類降糖藥聯(lián)用時(shí)，可分別依據(jù)血藥濃度、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值或血糖水平來調(diào)整藥物劑量。

1.3 病例3 病人，男，36歲，體重78 kg，腎移植術(shù)后16 d，自訴胸悶、呼吸不暢，體溫正常，無明顯咳嗽、咳痰，在其他醫(yī)院做肺部CT示雙下肺肺炎，診斷為“醫(yī)院獲得性肺炎”。病例3住院期間的重要臨床信息及治療時(shí)間軸見圖3。

分析：該病人用藥d 2出現(xiàn)幻覺、眼前飛物、視力下降、手部不自主顫抖等癥狀，并訴胸悶、全身不適，考慮為伏立康唑的ADRs，臨床藥師建議減量觀察，癥狀未見改善。d 4伏立康唑再次減量，上述癥狀減輕，仍有胸悶、幻覺等不適。d 10出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂，也考慮可能是伏立康唑引起的ADRs，監(jiān)測(cè)伏立康唑血藥濃度為0.73 μg/ml，尚未達(dá)到有效治療濃度(2～4 μg/ml)，增加伏立康唑劑量，ADRs癥狀再次加重。臨床藥師查閱相關(guān)指南[1，2]后提出，三唑類抗真菌藥是治療曲霉病的首選藥物，包括伏立康唑、伊曲康唑、泊沙康唑和艾沙康唑，結(jié)合該病人伏立康唑治療濃度不達(dá)標(biāo)而ADRs無法耐受的情況，建議停用伏立康唑，換用伊曲康唑片抗真菌治療。d 12病人的上述不適癥狀完全消失， 體力較前明顯好轉(zhuǎn)，繼續(xù)服藥至滿療程。該病人的ADRs較重，包括神經(jīng)癥狀、視覺障礙、電解質(zhì)紊亂以及全身不適，兩次減量后未見明顯好轉(zhuǎn)，且監(jiān)測(cè)伏立康唑血藥濃度已經(jīng)低于治療范圍。臨床藥師根據(jù)相關(guān)指南，結(jié)合本院藥品供應(yīng)目錄，提出以伊曲康唑替代的方案，換藥后病人全身反應(yīng)消失，說明換藥的方案是恰當(dāng)?shù)摹７⒖颠虻腁DRs與血藥濃度相關(guān)，但是通過減量無法避免ADRs或者多系統(tǒng)ADRs癥狀較重的病人，應(yīng)該停藥或換藥。伏立康唑的個(gè)體化治療，應(yīng)綜合考慮TDM結(jié)果、藥物相互作用、病人臨床癥狀甚至基因檢測(cè)結(jié)果等因素，對(duì)治療方案做出恰當(dāng)?shù)恼{(diào)整。

圖3 病例3住院期間的重要臨床信息及治療時(shí)間軸Figure 3 Important clinical information and treatment-time axis during hospitalization of patient 3T：體溫；WBC：白細(xì)胞計(jì)數(shù)；N：中性粒細(xì)胞占比；RBC：紅細(xì)胞計(jì)數(shù)；Hb：血紅蛋白；PLT：血小板計(jì)數(shù)；CRP：C-反應(yīng)蛋白；GM試驗(yàn)：半乳甘露聚糖抗原檢測(cè)；c伏立康唑：伏立康唑血藥濃度；K：血鉀；Ca：血鈣

2 討 論

伏立康唑的有效性和安全性均與血藥濃度相關(guān)，但其藥動(dòng)學(xué)呈非線性，血藥濃度影響因素多，藥動(dòng)學(xué)個(gè)體差異大，TDM是臨床療效和安全性評(píng)價(jià)比較科學(xué)、客觀的指標(biāo)，也是臨床藥師開展藥學(xué)服務(wù)工作的切入點(diǎn)。在醫(yī)-藥-護(hù)協(xié)作團(tuán)隊(duì)中，臨床藥師重點(diǎn)做好病人用藥教育與監(jiān)護(hù)，當(dāng)TDM結(jié)果異常時(shí)，結(jié)合藥動(dòng)學(xué)知識(shí)分析原因并及時(shí)給出處理意見，為臨床安全、合理應(yīng)用伏立康唑提供保障。