鄭笑笑，徐圣秋，陳爾真，何 娟

(1.徐州市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇徐州 221002；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院急診重癥監(jiān)護(hù)室，上海 200025；3.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院藥劑科，上海 200025)

艱難梭菌(Clostridiumdifficile)，又稱(chēng)難辨梭狀芽孢桿菌，為G+厭氧芽孢桿菌，在2%～5%健康成年人的胃腸道中定植，并可在住院病人間傳播，是抗生素相關(guān)性腹瀉和偽膜性腸炎的常見(jiàn)致病菌。大量應(yīng)用廣譜抗生素、免疫抑制劑、質(zhì)子泵抑制劑或化療藥物均可導(dǎo)致宿主腸道菌群失調(diào)，使產(chǎn)毒素A、B 的艱難梭菌過(guò)度繁殖，從而引起感染。迄今為止，有關(guān)艱難梭菌感染相關(guān)性腹瀉的臨床特征、發(fā)病機(jī)制和治療方法已有較深入的研究，然而由艱難梭菌引起的腸道外感染卻比較罕見(jiàn)，僅占艱難梭菌感染的0.17%[1]。艱難梭菌菌血癥(Clostridiumdifficilebacteremia，CDB)所占比例更少，占所有菌血癥病例的0.01%～0.02%[2]，目前尚缺乏相關(guān)治療指南。本文報(bào)道1例結(jié)腸穿孔所致CDB病例，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，以期為相關(guān)病例的藥物治療提供參考。

1 病例資料

病人，男，68歲，身高162 cm，體重70 kg，因“畏寒、寒戰(zhàn)、高熱10余天”入院。病人于2017-07-19出現(xiàn)發(fā)熱，自測(cè)體溫40 ℃，感食欲不振和周身乏力，否認(rèn)肝區(qū)疼痛，無(wú)肝腫大，無(wú)右肩牽扯痛、咳嗽、咳痰、呼吸困難、頭暈頭痛、惡心嘔吐、全身皮膚黃染等癥狀。2017-07-23病人去當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，血培養(yǎng)示大腸桿菌、厭氧菌陽(yáng)性，診斷為感染性發(fā)熱、菌血癥，予抗感染等治療，但病人體溫持續(xù)39 ℃以上，治療效果不佳，后轉(zhuǎn)入上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院急診重癥監(jiān)護(hù)病房 (emergency intensive care unit,EICU)繼續(xù)治療。病人既往有高血壓病史約15年，口服奧美沙坦片控制收縮壓120～130 mm Hg，舒張壓80～90 mm Hg。病人有痛風(fēng)病史10年，飲食控制，有痔瘡病史5年，時(shí)有便血，未做對(duì)癥治療。病人在EICU住院期間的重要臨床信息和治療時(shí)間軸見(jiàn)圖1。

圖1 病人在EICU期間的重要臨床信息及治療時(shí)間軸Figure 1 Important clinical information and treatment-time axis of the patient in EICUWBC：白細(xì)胞；N：中性粒細(xì)胞占比；CRP：C反應(yīng)蛋白；PCT：降鈣素原；AKP：堿性磷酸酶；γ-GT：γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶；TB：總膽紅素；DB：直接膽紅素；EICU：急診重癥監(jiān)護(hù)病房

2 分析和討論

2.1 CDB概述與病例概況 由于廣譜抗菌藥物的使用等原因，艱難梭菌結(jié)腸炎的發(fā)病率持續(xù)增加，但由艱難梭菌引起的腸道外感染卻非常罕見(jiàn)，包括菌血癥、骨髓炎、膿腫、腹膜炎等，CDB的發(fā)生率很低，然而其死亡率卻高達(dá)35%[1-3]。本例病人在醫(yī)院就診前并未自行服用抗菌藥物，且近期無(wú)住院史，外院首次血培養(yǎng)即提示大腸桿菌及厭氧菌，至本院急診科首次血培養(yǎng)即提示艱難梭菌，因此判斷此次菌血癥為社區(qū)獲得性。值得注意的是，該病人近期并無(wú)腹瀉病史，且糞便艱難梭菌培養(yǎng)始終是陰性，這些發(fā)現(xiàn)與文獻(xiàn)[4]報(bào)道一致。艱難梭菌感染最常發(fā)生于有近期抗生素使用史的老年住院病人，但社區(qū)相關(guān)、無(wú)抗生素暴露的艱難梭菌感染也有報(bào)道[5]。據(jù)Libby等[6]報(bào)道，約75%的CDB病人患有胃腸道疾病，如結(jié)腸炎、結(jié)腸穿孔或結(jié)腸手術(shù)，絕大多數(shù)CDB病例涉及多種腸道微生物，如大腸桿菌、腸球菌屬和擬桿菌屬等。該病人多次CT提示結(jié)腸多發(fā)憩室性改變，乙狀結(jié)腸旁游離氣體影，考慮菌血癥來(lái)源為腸道，因此靜脈注射萬(wàn)古霉素與甲硝唑，并聯(lián)合口服萬(wàn)古霉素抗感染治療，治療期間根據(jù)萬(wàn)古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果進(jìn)行劑量調(diào)整。d 10電子腸鏡檢查提示結(jié)腸慢性穿孔，證實(shí)CDB腸道感染源。Falcone等[7]報(bào)道了一例繼發(fā)于CDB的念珠菌血癥，研究認(rèn)為嚴(yán)重的腸黏膜損傷與長(zhǎng)期萬(wàn)古霉素治療，導(dǎo)致正常腸道菌群紊亂是引起念珠菌血流感染的兩個(gè)主要因素。事實(shí)上，多數(shù)情況下，艱難梭菌是與其他腸道微生物共同導(dǎo)致混合感染，艱難梭菌可增加其他細(xì)菌在混合感染中的致病性，只有15%的感染僅由艱難梭菌引發(fā)[8]。該病人d 12血培養(yǎng)示屎腸球菌，藥敏結(jié)果提示對(duì)青霉素及氨芐西林耐藥，萬(wàn)古霉素敏感，故抗菌藥物品種未予調(diào)整。

2.2 CDB的發(fā)病機(jī)制和高危因素 艱難梭菌致病是通過(guò)其產(chǎn)生的毒素介導(dǎo)，主要有毒素A和毒素B兩種。毒素A又稱(chēng)腸毒素，可導(dǎo)致腸壁中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，釋放淋巴因子，引起液體大量分泌和出血性壞死；毒素B又稱(chēng)細(xì)胞毒素，能使肌動(dòng)蛋白解聚，損壞細(xì)胞骨架，導(dǎo)致細(xì)胞固縮壞死，直接損傷腸壁細(xì)胞。近年來(lái)有研究表明，毒素B的毒力較毒素A強(qiáng)10倍，對(duì)于艱難梭菌感染的發(fā)生、發(fā)展至關(guān)重要[9]。腸道微生物引起血流感染通常需要具備3個(gè)條件：致病菌在腸黏膜的定植，黏膜上皮正常完整性的損害，以及毒素通過(guò)改變嗜中性粒細(xì)胞形態(tài)和功能損害腸黏膜的免疫功能。研究者認(rèn)為，當(dāng)機(jī)體存在炎癥和免疫抑制等可以破壞正常腸道黏膜屏障的因素時(shí)，可使細(xì)菌從腸道轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié)、腹膜和血液，從而造成細(xì)菌的易位[1,6]。醫(yī)院獲得性艱難梭菌感染的危險(xiǎn)因素包括抗生素使用的種類(lèi)、劑量與暴露時(shí)間，病人的年齡(>65歲)，住院時(shí)間，是否與感染病人接觸，質(zhì)子泵抑制劑和免疫抑制劑的使用，以及病人所患基礎(chǔ)疾病(包括心肌梗死、心力衰竭、慢性肺病、周?chē)懿?、糖尿病、慢性腎衰竭、癌癥、電解質(zhì)或凝血功能紊亂，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染)、人免疫缺陷病毒(HIV)感染等。社區(qū)相關(guān)性艱難梭菌感染的危險(xiǎn)因素與上述危險(xiǎn)因素相仿，但不包括質(zhì)子泵抑制劑的使用[10]?？偠灾蓴_宿主-微生物群穩(wěn)態(tài)的任何因素都可以促進(jìn)艱難梭菌的定植和感染。CDB的易感因素還包括胃腸道損傷，如穿孔、腸道炎癥和手術(shù)等引起的腸黏膜屏障破壞[11]。Wolf等[8]回顧了14例腸外艱難梭菌感染的病例，包括結(jié)腸病變，如穿孔、炎癥、低動(dòng)力或腸道手術(shù)史等，其中也包括1例患有憩室炎和假膜性結(jié)腸炎穿孔的病人。

本例病人包含以上多種CDB感染的易感因素，如高齡(68歲)，有長(zhǎng)期高血壓、痛風(fēng)及痔瘡史，結(jié)腸多發(fā)憩室及慢性結(jié)腸穿孔等。最初的CT掃描顯示有乙狀結(jié)腸的嚴(yán)重憩室病，提高了在慢性結(jié)腸穿孔發(fā)作期腸道菌群易位及血流擴(kuò)散的可能性。除此之外，病人自入院以來(lái)前白蛋白和白蛋白持續(xù)低水平，營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)不良，這可能與CDB的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。研究表明，嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良與持續(xù)的菌群失調(diào)有關(guān)，在艱難梭菌結(jié)腸炎以及隨后的細(xì)菌易位到血液中起主要作用，可能機(jī)制是長(zhǎng)期營(yíng)養(yǎng)不良造成腸黏膜萎縮、壞死，腸道上皮黏膜屏障被破壞，從而導(dǎo)致免疫應(yīng)答受損[12]。本例病人先后應(yīng)用腸外及腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)液改善營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，作者認(rèn)為這對(duì)于整個(gè)病情的轉(zhuǎn)歸起到了積極作用。另外，Mattila等[1]報(bào)道的一例CDB病例，在血液、腹部動(dòng)脈瘤和鄰近淋巴結(jié)中均培養(yǎng)得到艱難梭菌，文中認(rèn)為血栓動(dòng)脈瘤為艱難梭菌提供了厭氧環(huán)境，厭氧血栓有可能促進(jìn)了艱難梭菌在動(dòng)脈瘤中的存活。而病人在此次感染前6個(gè)月曾發(fā)生暴發(fā)性結(jié)腸炎，提示艱難梭菌極可能通過(guò)短暫的菌血癥到達(dá)動(dòng)脈瘤，隨后幾個(gè)月處于相對(duì)休眠狀態(tài)。本例病人門(mén)靜脈血栓診斷明確，作者認(rèn)為這也是艱難梭菌血流感染的危險(xiǎn)因素之一。

2.3 CDB的藥物治療策略 艱難梭菌感染的藥物治療研究主要集中在艱難梭菌相關(guān)性腹瀉，CDB作為一種侵襲性感染，發(fā)生率低，死亡率高，目前沒(méi)有公認(rèn)、理想的抗菌治療方案。大多數(shù)CDB涉及多種微生物感染，因此治療應(yīng)針對(duì)所有致病菌，不僅要針對(duì)血流感染，還應(yīng)充分考慮腸道感染源，未綜合全面地給予抗感染治療的病例死亡率可高達(dá)100%[2]。本病例采用亞胺培南/西司他汀鈉(1 g，q8 h，ivgtt)、甲硝唑(500 mg，q8 h，ivgtt)和萬(wàn)古霉素(500 mg，q6 h，ivgtt和500 mg，q8 h，po)聯(lián)合治療大腸桿菌、艱難梭菌和屎腸球菌等已知血流感染致病菌，最終病人血培養(yǎng)陰性后轉(zhuǎn)院。靜脈注射與口服甲硝唑或(和)萬(wàn)古霉素是目前治療CDB最常用的治療方案。甲硝唑作為輕、中度艱難梭菌感染的首選藥物，耐藥率僅為0.11%[12]。萬(wàn)古霉素作為嚴(yán)重艱難梭菌感染的首選藥物，耐藥率缺乏相關(guān)報(bào)道，97.8%的艱難梭菌分離株顯示對(duì)萬(wàn)古霉素敏感[13]。

萬(wàn)古霉素為水溶性藥物，主要以原形經(jīng)腎臟排泄，而口服萬(wàn)古霉素不經(jīng)胃腸道吸收，使其結(jié)腸藥物濃度始終處于高水平，因此被用于治療艱難梭菌相關(guān)性腹瀉。一般口服萬(wàn)古霉素推薦劑量為125 mg,q6 h，療程10 d左右，病情危重病人可增加劑量為500 mg,q6 h，延長(zhǎng)療程[14]。國(guó)內(nèi)沒(méi)有萬(wàn)古霉素口服劑型，故多采用萬(wàn)古霉素注射液口服。實(shí)際上，國(guó)外雖有萬(wàn)古霉素口服劑型，也多采用靜脈制劑用于口服以降低醫(yī)療成本。然而，也有研究表明，在嚴(yán)重腸道功能紊亂及腎功能衰竭等情況下，口服萬(wàn)古霉素可經(jīng)全身吸收，使血清藥物濃度達(dá)到檢測(cè)限[15]。本例病人同時(shí)經(jīng)靜脈和口服兩種給藥途徑給予萬(wàn)古霉素，療程較長(zhǎng)，因此治療過(guò)程中持續(xù)監(jiān)測(cè)血藥濃度尤為重要。迄今尚未有萬(wàn)古霉素治療CDB目標(biāo)濃度范圍的相關(guān)報(bào)道。研究發(fā)現(xiàn)，老年人、長(zhǎng)療程、萬(wàn)古霉素谷濃度過(guò)高(30～65 mg/L)是萬(wàn)古霉素引起腎毒性的危險(xiǎn)因素，而血藥谷濃度過(guò)低(<10 mg/L)又易誘導(dǎo)耐藥[16]?？紤]到CDB的高死亡率，本例病人治療過(guò)程中仍通過(guò)劑量調(diào)整使萬(wàn)古霉素穩(wěn)態(tài)谷濃度維持在15～20 mg/L。

雖然甲硝唑與萬(wàn)古霉素是艱難梭菌感染的首選治療藥物，但萬(wàn)古霉素引起的腎功能損害、紅人綜合征，甲硝唑引起的神經(jīng)系統(tǒng)嚴(yán)重不良反應(yīng)，在一定程度上限制了它們的應(yīng)用，因此遴選安全性更高的替代藥物對(duì)于艱難梭菌感染的治療至關(guān)重要。Hagiya等[11]報(bào)道了一例由艱難梭菌引起的感染性胸主動(dòng)脈瘤的病例，病人靜脈注射萬(wàn)古霉素4周后，由于嗜酸性粒細(xì)胞增多，調(diào)整抗生素為甲硝唑，5周后又由于甲硝唑引起的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，最終根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果換為口服阿莫西林/克拉維酸鉀治愈后出院。非達(dá)霉素是一種窄譜大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素，主要通過(guò)抑制細(xì)菌的RNA聚合酶而選擇性地作用于艱難梭菌，對(duì)腸道正常菌群干擾小。研究發(fā)現(xiàn)，非達(dá)霉素可用于萬(wàn)古霉素不耐受的病人，療效相當(dāng)且復(fù)發(fā)率顯著低于萬(wàn)古霉素，但價(jià)格昂貴[17]。另外，利福霉素對(duì)艱難梭菌也有療效，利福昔明和硝唑尼特可用于艱難梭菌感染的輔助治療[13]。

本病例采用靜脈注射萬(wàn)古霉素和甲硝唑、口服萬(wàn)古霉素的聯(lián)合治療方案，最終取得較滿意的臨床效果，可為類(lèi)似病例的治療提供參考。