袁春暉，李春雨，李紅麗，趙紅娜，王文紅，孟慶旭，張中學(xué)

研究發(fā)現(xiàn)，CHB患者肝病進(jìn)展程度往往與血清HBV DNA載量相關(guān)[1，2]。因此，治療HBV感染時(shí)應(yīng)以抑制HBV持續(xù)復(fù)制為主要目的[3]。聚乙二醇化干擾素α（peg-IFN-α）具有免疫調(diào)節(jié)和抗病毒作用，療程肯定，病毒學(xué)應(yīng)答率（SVR）較高，是被推薦的HBeAg陽(yáng)性CHB患者的一線治療方案[4，5]。目前，IFN-α可分為peg-IFN-α-2a/2b兩類(lèi)，研究結(jié)果顯示，兩種干擾素對(duì)慢性丙型肝炎（CHC）治療效果基本一致，但有報(bào)道認(rèn)為peg-IFN-α-2a更具有治療優(yōu)勢(shì)[6，7]。因此，我們選擇了500例HBeAg陽(yáng)性CHB患者為研究對(duì)象，分別采用peg-IFN-α-2b和peg-IFN-α-2a治療，通過(guò)隨訪觀察比較了兩種IFN-α的治療效果，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2015年1月～2017年12月我院和保定市傳染病醫(yī)院肝病科收治的HBeAg陽(yáng)性CHB患者500例，男362例，女138例；年齡18～39歲，平均年齡為（28.5±10.5）歲。均符合《慢性乙型肝炎防治指南》[8]（2015版）的診斷標(biāo)準(zhǔn)，納入患者治療前均未接受過(guò)抗病毒或胸腺素等免疫調(diào)節(jié)藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并HEV、HAV、HCV和HIV等多重病毒感染者；②合并自身免疫性肝病或藥物性肝損傷患者；③妊娠或哺乳期婦女；④血清HBsAg和抗-HBs同時(shí)陽(yáng)性或HBeAg和抗-HBe同時(shí)陽(yáng)性者；⑤肝功能衰竭或患有失代償期肝病者。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法 將患者分成兩組。在A組150例患者，給予peg-IFNα-2b（廈門(mén)特寶生物工程股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：S20160001）1～1.5 μg·kg-1皮下注射，1次/w，治療24～48 w；在B組350例患者，給予聚乙二醇干擾素α-2a（派羅欣，上海羅氏制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：J20040038）180μg皮下注射，1次/w，治療24～48 w。在治療結(jié)束后，對(duì)兩組患者隨訪24 w。

1.3 臨床檢測(cè) 使用日本OLYMPUS AU2700自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血生化指標(biāo)（北京康思潤(rùn)業(yè)生物技術(shù)有限公司）；采用ELISA法定量檢測(cè)血清HBeAg、抗-HBe、HBsAg（美國(guó)雅培公司），血清HBeAg為0～1 s/co即為陰性，抗-HBe＞1 s/co為陽(yáng)性，血清HBsAg＜0.05 IU/m L為陰性，血清抗-HBs＞10 mIU/m L即為陽(yáng)性；采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR法檢測(cè)血清HBV DNA（上海江萊生物科技有限公司），血清HBV DNA 定量＜1×103拷貝 /毫升為陰性；采用直接測(cè)序法檢測(cè)HBV基因型（北京康為世紀(jì)生物科技有限公司）。

1.4 療效考核標(biāo)準(zhǔn) 參考《指南》[8]，停止治療后，希望獲得持久的血清HBsAg消失，伴或不伴HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，或獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答、血清ALT復(fù)常和出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換為完全應(yīng)答。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（±s）表示，采用 t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用x2檢驗(yàn)。P＜0.05被認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較 兩組基線病毒學(xué)、血清學(xué)和生化學(xué)資料間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1）。

2.2 兩組感染HBV基因型比較 兩組HBV基因型比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表2）。

表1 兩組CHB患者基線資料（±s）比較

表1 兩組CHB患者基線資料（±s）比較

例數(shù) HBV DNA（lg cps/ml） ALT（u/L） 體質(zhì)指數(shù) HBeAg（lg s/co） HBsAg(IU/ml)A 組 150 6.1±0.7 81.1±29.8 22.1±2.9 3.1±0.6 4.4±0.6 B 組 350 6.2±0.6 80.7±27.9 21.9±2.9 3.1±0.1 4.4±0.6 x2/t值 0.767 0.137 0.484 0.575 0.177 P值 0.444 0.891 0.629 0.566 0.86

表2 兩組HBV基因型分布（%）比較

2.3 兩組治療結(jié)束時(shí)和隨訪24周時(shí)療效比較 在治療結(jié)束和隨訪結(jié)束時(shí)，兩組療效無(wú)顯著性差異（P＞0.05，表3）；在隨訪 24 周時(shí)，peg-IFN-α-2b 和peg-IFN-α-2a治療組分別有12例（8.0%）和23例（6.6%）病情復(fù)發(fā)。

2.4 兩組安全性分析 無(wú)論是注射進(jìn)口還是國(guó)產(chǎn)干擾素后，主要的不良反應(yīng)包括乏力、頭痛、肌肉酸痛、脫發(fā)和血細(xì)胞減少等，但兩組各種不良反應(yīng)發(fā)生率并無(wú)顯著差異（P＞0.05，表4）。對(duì)于發(fā)生白細(xì)胞減少病例，給予粒細(xì)胞集落刺激因子注射后，完成治療，而對(duì)個(gè)別血小板減少病例，則將干擾素劑量減半后，維持治療至結(jié)束。

表3 兩組療效（%）比較

表4 兩組主要不良反應(yīng)（%）比較

3 討論

CHB可發(fā)展為肝硬化甚至肝癌。Peg-IFN-α是目前抗病毒治療CHB患者的一線藥物。CHB患者經(jīng)peg-IFN-α治療后能獲得較高的病毒學(xué)和血清免疫學(xué)應(yīng)答率[9，10]，對(duì)HBeAg陽(yáng)性CHB患者也可獲得較好的療效。我國(guó)2015年版《慢性乙型肝炎防治指南》指出，在部分合適的CHB患者，可以選擇Peg-IFN-α治療，以盡可能地獲得臨床治愈的效果[8]。另外，國(guó)內(nèi)[11，12]有研究表明，采用 Peg-IFN-α治療CHB患者，可明顯降低肝硬化和肝癌的發(fā)生率，起到預(yù)防肝癌的效果。目前，Peg-IFN-α可分為Peg-IFN-α-2a和 Peg-IFN-α-2b兩種，其中，Peg-IFN-α-2a是聚乙二醇化干擾素，是一種長(zhǎng)效干擾素，可與細(xì)胞表面的特異性α受體結(jié)合，即可在細(xì)胞內(nèi)誘導(dǎo)信號(hào)傳遞，并激活基因的轉(zhuǎn)錄，起到抑制病毒復(fù)制，調(diào)節(jié)免疫功能的作用，是臨床治療CHB和慢性丙型肝炎（CHC）患者的常用藥物[13]。Peg-IFN-α-2b是一種 IFN-α-2b與聚乙二醇（40kDY型）結(jié)合所得的長(zhǎng)效干擾素，可用于治療CHC和血清HBeAg陽(yáng)性的CHB患者。國(guó)產(chǎn)干擾素α-2b與Peg-IFN-α-2a的抗病毒作用機(jī)制基本一致[6]。國(guó)內(nèi)外在對(duì) CHC患者的治療研究[14，15]表明，Y型Peg-IFN-α-2b與peg-IFN-α-2a可達(dá)到相似的治療效果，且安全性也相似。

由于peg-IFN-α治療的療效可能會(huì)受到多種因素的影響，如HBV DNA基因型的影響等。本研究結(jié)果顯示，兩組患者基線資料差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），初步排除了其他因素對(duì)本研究治療結(jié)果的干擾。國(guó)外研究[16，17]結(jié)果報(bào)道稱(chēng)，PEG-IFNα-2a和PEG-IFNα-2b治療CHB患者，在獲得SVR和不可檢測(cè)的血清HBV DNA水平方面無(wú)顯著性差異。本研究結(jié)果也表明，兩組HBV DNA檢測(cè)不到發(fā)生率間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），驗(yàn)證了上述結(jié)果。有研究[18，19]報(bào)道稱(chēng)，Toll樣受體可能參與了抑制HBV DNA復(fù)制的過(guò)程，而HBeAg可以阻止該受體的激活。因此，HBeAg的高表達(dá)可能會(huì)引起HBV DNA復(fù)制的活躍。同時(shí)，HBeAg又是HBV DNA的編碼產(chǎn)物。因此，隨著CHB患者體內(nèi)HBV DNA高復(fù)制，其體內(nèi)的HBeAg往往呈高表達(dá)狀態(tài)。多數(shù)學(xué)者將HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換作為提示CHB患者病情穩(wěn)定的重要指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，peg-IFN-α-2b治療組HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率與IFN-α-2a治療組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。國(guó)內(nèi)相關(guān)研究[20]結(jié)果也表明，兩種藥物治療的血清學(xué)轉(zhuǎn)換率并無(wú)明顯差異，與本研究結(jié)果一致?？共《局委烠HB患者過(guò)程中，通常是首先發(fā)生HBV DNA陰轉(zhuǎn)，繼而隨著 HBeAg水平降低及發(fā)生血清學(xué)轉(zhuǎn)換，最后才能實(shí)現(xiàn)血清HBsAg水平的降低和消失。應(yīng)用進(jìn)口Peg-IFNα持續(xù)治療1年后，CHB患者HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率可達(dá)到11%。本研究結(jié)果顯示，在隨訪24周末，peg-IFNα-2b治療組HBsAg血清轉(zhuǎn)換率為2.0%，而peg-IFNα-2a治療組為1.4%，均低于既往研究結(jié)果，可能與治療時(shí)間還不夠長(zhǎng)有關(guān)。本研究結(jié)果還顯示，兩組HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率均隨治療時(shí)間的延長(zhǎng)而升高，表明Peg-IFNα類(lèi)藥物治療后，其免疫學(xué)應(yīng)答效應(yīng)的持久性。本研究結(jié)果顯示，兩組不良事件主要包括乏力、頭痛、肌肉酸痛和血細(xì)胞減少等，但兩組不良事件發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示兩種藥物治療的安全性較為相似。

雖然Peg-IFNα治療可提高CHB患者病毒學(xué)和生化學(xué)應(yīng)答率，但迄今為止，還缺乏徹底治愈CHB患者的方法。越來(lái)越多的研究開(kāi)始嘗試研制新型藥物治療CHB患者，包括靶向HBV感染的特效藥物及各種免疫調(diào)節(jié)劑等，并開(kāi)始研究采用新型的治療方案如Peg-IFNα與其他免疫調(diào)節(jié)劑(如HBV疫苗)聯(lián)合的治療方案，以期能夠早日實(shí)現(xiàn)臨床治愈CHB患者。