王寶丹，李萌，高于

臨床用于治療CHB患者的藥物主要有α-干擾素（interferon-α，IFN-α）和核苷（酸）類似物[1，2]。IFN-α治療為有限療程，有可能獲得治療后持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答，血清HBsAg和HBeAg也可能轉(zhuǎn)陰，但應(yīng)用IFN-α治療有一定的副作用[3，4]。對(duì)IFN-α治療的CHB患者療效及其影響因素進(jìn)行分析可使臨床醫(yī)師能夠選擇合適的患者、治療方法、治療時(shí)機(jī)，以獲得最佳的療效[5，7]。我們應(yīng)用IFN-α治療CHB患兒，觀察了療效及其影響療效的因素，現(xiàn)將治療結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2013年3月～2016年3月我科診治的CHB患兒70例，男性40例，女性30例；年齡為4～13歲，平均年齡為（6.4±3.8）歲。診斷符合慢性乙型肝炎防治指南的標(biāo)準(zhǔn)[8]。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病程在6個(gè)月以上；②血清HBeAg、HBsAg和HBV DNA陽(yáng)性；③血清 ALT在正常值上限（ULN）2～10倍，即 2ULN≤ALT＜10 ULN；④血清膽紅素≤2 ULN；⑤無(wú)自身免疫性疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：①在接受治療前已經(jīng)使用過(guò)抗病毒或免疫調(diào)節(jié)劑治療；②混合或重疊其他類型的肝炎病毒感染；③存在肝硬化。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)同意，患兒家長(zhǎng)簽署知情同意書。

1.2 治療方法 將患兒分成兩組，給予治療組患兒IFN-α（安徽安科生物工程股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：S20040010）200萬(wàn)單位皮下注射，1次/d，兩周后改為隔日一次，療程為6個(gè)月；給予對(duì)照組患兒胸腺肽注射液（北京賽生藥業(yè)有限公司）25～50 mg皮下注射，隔日1次，療程為6個(gè)月。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，采用x2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（±s）表示，采用獨(dú)立樣本 t檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較 在治療結(jié)束時(shí)，治療組患兒血清ALT復(fù)常率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率和HBV DNA轉(zhuǎn)陰率均顯著高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01，表1）。

表1 兩組應(yīng)答率（%）比較

2.2 不同因素CHB患兒療效比較 結(jié)果顯示，血清ALT水平高、年齡＞5歲和血清HBV DNA水平低者，治療后血清HBeAg和HBV DNA轉(zhuǎn)陰率高（P＜0.05），而不同性別和病程患兒治療后療效無(wú)顯著性差異（P＞0.05，表2）。

3 討論

目前，因?yàn)槠毡橥菩薪o新生兒計(jì)劃免疫接種乙肝疫苗，兒童感染乙型肝炎病毒的發(fā)生率已經(jīng)極大的降低，但是兒童CHB依然存在，甚至有少部分患兒還會(huì)發(fā)展成為肝硬化。所以，早期對(duì)CHB兒童采取積極有效的治療是關(guān)系到CHB兒童一生的健康，對(duì)兒童生命健康具有十分重要的意義[9]。I學(xué)者們對(duì)FN-α治療CHB患者的療效已經(jīng)存在共識(shí)，認(rèn)為其有較明顯的療效，但遠(yuǎn)期療效較差?？共《局委烠HB患者受到了當(dāng)前醫(yī)學(xué)界的重點(diǎn)關(guān)注，是很受重視的熱點(diǎn)問(wèn)題。雖然治療CHB的藥物和用法有很多，且能靈活選擇，做到個(gè)體化治療，但仍有許多患者難以獲得持久的療效。本研究選擇胸腺肽注射液治療CHB患兒作為對(duì)照，因?yàn)樾叵匐臑槊庖哒{(diào)節(jié)藥物，具有增強(qiáng)和調(diào)節(jié)人體細(xì)胞免疫功能的作用，能促使T淋巴細(xì)胞的成熟，增加T細(xì)胞淋巴因子的分泌，提升T細(xì)胞表面淋巴因子受體水平。單獨(dú)使用胸腺肽治療慢性乙肝患者的研究表明，其持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率相對(duì)較低。也有使用胸腺肽治療慢性乙型肝炎患者的臨床研究表明，胸腺肽具有延遲治療效應(yīng)，并且單獨(dú)使用胸腺肽治療慢性乙型肝炎擁有長(zhǎng)期的療效，而且沒(méi)有明顯的不良反應(yīng)，但這些結(jié)果的獲得還需要驗(yàn)證。α-干擾素是機(jī)體免疫細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子，具有抗細(xì)胞增殖、抗病毒以及免疫調(diào)節(jié)等生物學(xué)活性，是當(dāng)前治療CHB的主要藥物[10]。α-干擾素治療CHB患者主要是清除機(jī)體內(nèi)HBV DNA，實(shí)現(xiàn)血清HBeAg陰轉(zhuǎn)，使得肝臟組織學(xué)病變得到有效的改善，使患者血清ALT水平恢復(fù)正常[11]。α-干擾素治療CHB兒童的應(yīng)用報(bào)道較為少見(jiàn)。我們應(yīng)用IFN-α治療CHB患兒70例，在開(kāi)始的兩周為肌肉注射給藥，每日一次，兩周后改為隔日一次，療程持續(xù)半年。結(jié)果顯示血清HBeAg和HBV DNA轉(zhuǎn)陰率分別為40.0%（16/40）和77.5%（31/40），均顯著高于對(duì)照組患兒的10.0%（3/30） 和 3.3%（1/30，P＜0.01）。因此，IFN-α 治療CHB患兒近期療效肯定，與國(guó)外有關(guān)報(bào)道略有不同，可能與使用的劑量低于國(guó)外報(bào)道有關(guān)[12，13]。

表2 不同因素患兒在IFN-α治療后血清學(xué)和病毒學(xué)應(yīng)答率（%）比較

血清ALT水平的高低對(duì)IFN-α治療的療效有一定的影響。本研究結(jié)果顯示，血清ALT＞200IU/L的患兒，在治療后血清HBeAg轉(zhuǎn)陰和HBV DNA轉(zhuǎn)陰率分別為46.7%和43.3%，均顯著高于血清ALT≤200IU/L 患兒（P＜0.05），結(jié)果提示 IFN-α 治療可能激活了機(jī)體的細(xì)胞免疫應(yīng)答功能，加速了病毒的清除HBeAg轉(zhuǎn)陰，因而具有近期療效。血清ALT水平高的患兒可能免疫功能被強(qiáng)化，容易使病毒停止復(fù)制，所以說(shuō)IFN-α治療的療效較好，與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果一致[14，15]。結(jié)果提示臨床在選擇病例、治療方法和療程方面，需要認(rèn)真研究和總結(jié)。

患兒的年齡對(duì)IFN-α治療應(yīng)答也有關(guān)系。本研究結(jié)果表明，年齡太小患兒在IFN-α治療后療效較差，小于5歲的患兒在接受α-干擾素治療后，血清HBeAg轉(zhuǎn)陰和HBV DNA轉(zhuǎn)陰率不如年齡大于5歲患兒的高，提示年齡也是一個(gè)可能影響抗病毒治療療效的因素。一般認(rèn)為，由于患兒早期感染HBV產(chǎn)生了免疫耐受，對(duì)抗病毒治療的應(yīng)答反應(yīng)差，臨床治療往往失敗而難以取得良好的應(yīng)答。

本研究結(jié)果還顯示，經(jīng)IFN-α治療結(jié)束后，血清HBsAg轉(zhuǎn)陰率僅為5%，要顯著低于血清HBeAg轉(zhuǎn)陰率，后者達(dá)到40%，血清HBV DNA陰轉(zhuǎn)率也達(dá)到25%，說(shuō)明血清HBsAg難以轉(zhuǎn)陰，可能的原因是患兒感染HBV后，HBV DNA被整合到患兒細(xì)胞基因組內(nèi)，應(yīng)用IFN-α抗病毒治療，難以對(duì)血清HBsAg 產(chǎn)生影響[16-19]。

有研究報(bào)道，α-干擾素治療慢性乙型肝炎患者血清ALT水平會(huì)先升高再逐漸降低并恢復(fù)正常[18]，本研究顯示，α-干擾素治療組血清ALT復(fù)常率為97.5%，而對(duì)照組血清ALT復(fù)常率也達(dá)到93.3%，可能與兒童慢性乙型肝炎患者血清ALT水平本來(lái)就不是很高，或者患者有加服護(hù)肝藥物的影響。α-干擾素對(duì)女性CHB患者的治療療效要高于男性患者[20-22]。本研究結(jié)果表明，α-干擾素治療患者中女性患兒血清HBeAg轉(zhuǎn)陰和HBV DNA轉(zhuǎn)陰率與男性患兒比，無(wú)顯著性差異，與相關(guān)報(bào)道不同，其原因還有待觀察。

IFN-α在治療CHB患兒過(guò)程中，會(huì)有一些副作用發(fā)生，最常見(jiàn)的便是發(fā)熱、流感樣癥狀，還有多汗、肌肉酸痛等，但這些副作用持續(xù)時(shí)間較短，易通過(guò)對(duì)癥處理消除。本組未發(fā)生血小板減少現(xiàn)象，但個(gè)別患兒出現(xiàn)外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低，需要注射粒細(xì)胞集落刺激因子以提升白細(xì)胞數(shù)，才能完成治療。這是一個(gè)關(guān)乎能否繼續(xù)治療的大問(wèn)題，臨床醫(yī)生應(yīng)該在治療早期，注意密切的隨訪。

綜上所述，本研究應(yīng)用IFN-α治療兒童CHB，近期療效是肯定的，但遠(yuǎn)期療效還有待進(jìn)行隨訪觀察。由于IFN-α治療兒童CHB的療效受到年齡、血清ALT水平和HBV DNA水平，甚至是治療藥物劑量、用法等因素的影響，而導(dǎo)致療效各一。當(dāng)前還沒(méi)有治療兒童CHB的統(tǒng)一方案，而應(yīng)用α-干擾素的最佳劑量、合適的病例選擇和治療時(shí)機(jī)的確定等問(wèn)題，都還需要進(jìn)一步的研究和探索。