梁慧 胡詩(shī)俊 劉濤 文國(guó)強(qiáng)文剛

* 海南省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（海口 570311）

△ 南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院急診科

脊髓小腦共濟(jì)失調(diào) 17型（spinocerebellar ataxia 17）是一種少見(jiàn)的常染色體顯性遺傳性小腦共濟(jì)失調(diào)，臨床表現(xiàn)類(lèi)似于亨廷頓病、肌張力障礙與帕金森病等多種疾病[1]。SCA17是由6號(hào)染色體上的TATA-box結(jié)合蛋白（TBP）基因編碼區(qū)的CAG/CAA重復(fù)數(shù)擴(kuò)增所致。正常的等位基因?yàn)?5～40次CAG/CAA，50次或以上CAG/CAA重復(fù)數(shù)為完全外顯等位基因，介于43～49次CAG/CAA的等位基因表現(xiàn)為部分外顯（約50%～80%）。到目前為止還不清楚41～42次CAG/CAA重復(fù)數(shù)是不是導(dǎo)致本病的低外顯率等位基因，但是近些年陸續(xù)有少許關(guān)于41～42次重復(fù)數(shù)所致該病的相關(guān)報(bào)道[2,3]。我們報(bào)道1例攜帶42次CAG/CAA重復(fù)擴(kuò)增數(shù)的SCA17患者，臨床表現(xiàn)包括帕金森癥狀、進(jìn)行性加重的共濟(jì)失調(diào)、自主神經(jīng)功能損害，類(lèi)似于多系統(tǒng)萎縮（multiple system atrophy,MSA）-P型起病并逐漸累及多個(gè)系統(tǒng)的MSA。

1 資料

患者，女，44歲，因“肢體活動(dòng)不靈活 2年”于2017年11月3日入住海南省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科?；颊哂?年前無(wú)明顯誘因開(kāi)始出現(xiàn)左側(cè)肢體活動(dòng)不靈活及肢體乏力感，伴有左側(cè)肢體抖動(dòng)，靜止與活動(dòng)時(shí)均出現(xiàn)，同時(shí)伴有運(yùn)動(dòng)遲緩，外院診斷為“帕金森病”，予“普拉克索及多巴絲肼片”控制癥狀。幾天后因頭暈停用普拉克索，繼續(xù)服用多巴絲肼1個(gè)月余，服藥期間癥狀無(wú)緩解，后因腎功能損害停用多巴絲肼?；颊咧饾u出現(xiàn)右側(cè)肢體活動(dòng)不靈活、面容呆板、行走不便、講話(huà)費(fèi)力等，未診治。5個(gè)月前因站立時(shí)頭暈及肢體活動(dòng)不靈癥狀加重在外院診斷為“帕金森疊加綜合征”，未予特殊治療，癥狀逐漸加重，為求進(jìn)一步診治收入我科?；颊呒韧小把甸g盤(pán)突出”病史；否認(rèn)高血壓、糖尿病等病史；年輕時(shí)從事美容行業(yè)，近10年當(dāng)老板已基本不接觸美容產(chǎn)品；否認(rèn)接觸毒物、抽煙、喝酒史等；否認(rèn)服藥史。家族史無(wú)特殊。檢查：生命體征平穩(wěn)，心肺腹未見(jiàn)明顯異常。神清，偶見(jiàn)患者突然強(qiáng)笑或強(qiáng)哭，均持續(xù)約1～2 min，構(gòu)音不清，聲音低沉，對(duì)答切題，高級(jí)智能查體無(wú)異常。面具臉，雙側(cè)眼球活動(dòng)正常，可見(jiàn)有輕度水平及垂直眼震，雙側(cè)瞳孔等大等圓，對(duì)光反射靈敏?？诮菬o(wú)歪斜，伸舌居中，舌肌震顫，雙側(cè)軟腭上抬可，懸雍垂右偏，咽反射減弱。頸軟，左側(cè)肢體肌力4級(jí)，右側(cè)肢體肌力5級(jí)，四肢肌張力呈齒輪樣增高，以左側(cè)肢體為主，四肢腱反射活躍，雙側(cè)掌頜反射陽(yáng)性，左側(cè)Babinski's征陰性，右側(cè)Babinski's征自發(fā)陽(yáng)性，感覺(jué)系統(tǒng)檢查無(wú)異常，雙側(cè)輪替試驗(yàn)、指鼻試驗(yàn)、跟膝脛試驗(yàn)均不穩(wěn)，閉目難立征睜閉眼均陽(yáng)性。

輔助檢查：臥位血壓116 mmHg/75 mmHg，立位（0 min）81 mmHg/48 mmHg，立位（3 min）79 mmHg/44 mmHg；血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、凝血功能、腫瘤標(biāo)志物、免疫指標(biāo)、甲亢七項(xiàng)、乳酸、維生素B12、輸血四項(xiàng)、血清銅及銅藍(lán)蛋白均未見(jiàn)明顯異常。尿常規(guī)：紅細(xì)胞計(jì)數(shù) 89個(gè)/μL↑、白細(xì)胞計(jì)數(shù) 1015個(gè)/μL↑、細(xì)菌 29043個(gè)/μL↑；同型半胱胺酸 20.9 μmol/L↑、葉酸 6.30 nmol/L↓。MMSE量表評(píng)分29/30分。腹部、頸部血管及心臟彩超未見(jiàn)明顯異常。甲狀腺彩超：甲狀腺右葉低回聲結(jié)節(jié),考慮結(jié)節(jié)性甲狀腺腫。泌尿系彩超及殘余尿示右腎結(jié)石，膀胱內(nèi)殘余尿量約18 mL。頭顱MRI可見(jiàn)全腦萎縮，小腦及腦干萎縮明顯，腦橋可見(jiàn)可疑十字征（圖1）；頸椎MRI未見(jiàn)脊髓變細(xì)。

圖1 頭顱MRI腦干可見(jiàn)可疑十字征（黑箭頭所示）

基因檢測(cè)（廣州金域醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心）：MSA的SNCA基因測(cè)序未見(jiàn)異常。SCA17相關(guān)基因CAG/CAA重復(fù)數(shù)：其中一個(gè)為36次，另一個(gè)為42次。其他亞型 SCA1、SCA2、SCA3、SCA6、SCA7、SCA8、SCA10、SCA12、齒狀核紅核蒼白球路易體萎縮相應(yīng)基因及Friedreich’s共濟(jì)失調(diào)基因重復(fù)片段的重復(fù)數(shù)目均在正常范圍。

2 討論

SCA17臨床診斷復(fù)雜，頭顱MRI大多數(shù)表現(xiàn)為大腦、小腦和腦干不同程度的萎縮。典型的共濟(jì)失調(diào)和構(gòu)音障礙是最突出的臨床表現(xiàn)，其他表現(xiàn)包括人格改變、精神異常、認(rèn)知障礙和基底節(jié)功能障礙等[4]。因此，SCA17也被定義為類(lèi)亨廷頓樣疾病。由于SCA17表型與其他神經(jīng)變性疾病如亨廷頓病和其他類(lèi)型SCA類(lèi)似，僅憑臨床癥狀來(lái)診斷SCA17是十分困難的。SCA17的發(fā)病年齡大約在3～55歲之間，此病發(fā)病年齡在一定程度上與CAG重復(fù)次數(shù)有關(guān)，但不如其他的多聚谷氨酰胺疾病如亨廷頓病明顯[5]。發(fā)病年紀(jì)較晚及疾病進(jìn)展程度較慢的溫和表型一般與CAG重復(fù)次數(shù)較短（42～44次）有關(guān)，而較長(zhǎng)CAG重復(fù)次數(shù)的患者臨床表現(xiàn)更嚴(yán)重和進(jìn)展更快。有研究認(rèn)為SCA17低重復(fù)擴(kuò)增數(shù)更容易引起帕金森樣癥狀而不是共濟(jì)失調(diào)。

到目前為止，SCA17病理性CAG重復(fù)擴(kuò)增數(shù)尚未完全明確。許多報(bào)道認(rèn)為43次或以上CAG重復(fù)擴(kuò)增數(shù)為異常范圍，但近期越來(lái)越多的研究表明41次和42次CAG重復(fù)擴(kuò)增數(shù)均可致病[6]。MD[7]等報(bào)道6例SCA17重復(fù)擴(kuò)增數(shù)42次并以帕金森癥狀為主要表現(xiàn)的患者，起病年齡56～68歲，均無(wú)家族史，其中5例患者被診斷為帕金森病，1例患者被診斷為MSA；因此低重復(fù)擴(kuò)增數(shù)SCA17患者（尤其是42次）可能大部分以帕金森樣癥狀起病，符合我們此例患者。LEE[2]等報(bào)道了1例CAG重復(fù)擴(kuò)增數(shù)42次患者56歲開(kāi)始出現(xiàn)構(gòu)音障礙、走路不穩(wěn)、眼球掃視及病理性強(qiáng)哭強(qiáng)笑。DOHERTY[8]等報(bào)道1例CAG擴(kuò)增數(shù)41次患者59歲時(shí)以晚發(fā)型共濟(jì)失調(diào)起病。和此例患者一樣，上述所報(bào)道的SCA17患者均是經(jīng)過(guò)了數(shù)年時(shí)間且排除其他獲得性或遺傳性運(yùn)動(dòng)障礙疾病后才診斷出來(lái)的。SCA17廣泛的臨床譜給此病的診斷帶來(lái)了一定的難度，在這些病例中雖患者攜帶的CAG重復(fù)次數(shù)一樣，但患者的起病年齡和癥狀、疾病的進(jìn)展過(guò)程均不相同。另外，可能低次數(shù)的TBP重復(fù)序列表現(xiàn)為不完全外顯率，故大部分患者無(wú)相關(guān)追溯的家族史，進(jìn)而容易導(dǎo)致此病的漏診。

自主神經(jīng)功能障礙是MSA的特點(diǎn)之一，但在多種脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)中包括SCA17中均有可能存在自主神經(jīng)功能障礙[9]；十字征常見(jiàn)于 MSA，但并非特異性表現(xiàn)，在SCA2、3、7、8和17中均可能出現(xiàn)。LEE等曾報(bào)道診斷為SCA17且CAG重復(fù)序列為42次的患者中出現(xiàn)與情緒無(wú)關(guān)且無(wú)法控制的病理性強(qiáng)哭強(qiáng)笑[2]，此例患者亦出現(xiàn)病理性強(qiáng)哭強(qiáng)笑，之前的研究認(rèn)為病理性強(qiáng)哭強(qiáng)笑是由于大腦-腦橋-小腦通路受損所致，與情緒執(zhí)行能力相關(guān)的小腦結(jié)構(gòu)受損可能導(dǎo)致異常的哭笑。因此，病理性強(qiáng)哭強(qiáng)笑可能是SCA17不典型的臨床表現(xiàn)，可能與小腦和小腦外萎縮有關(guān)。

此例患者定位診斷：患者肢體活動(dòng)緩慢，四肢肌張力增高、面具臉及運(yùn)動(dòng)遲緩，定位在黑質(zhì)紋狀體；患者站立不穩(wěn)，指鼻試驗(yàn)、跟膝脛試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)，聲音低沉及眼球震顫定位在小腦；立位血壓較臥位血壓≥30 mmHg/15 mmHg及泌尿系彩超可見(jiàn)殘余尿，定位在自主神經(jīng)功能；雙側(cè)掌頜反射陽(yáng)性、四肢腱反射活躍，定位在雙側(cè)錐體束。定性診斷：患者中年女性，慢性起病，逐漸進(jìn)展加重，考慮為變性、腫瘤、中毒或遺傳；頭顱MRI未見(jiàn)明顯占位，可排除腫瘤；患者既往曾從事美容行業(yè)10年，近10年已基本不接觸相關(guān)產(chǎn)品，余無(wú)毒物接觸史，考慮中毒可能性很小，故重點(diǎn)考慮變性或遺傳；根據(jù)患者起病形式、癥狀及頭顱MRI可見(jiàn)可疑十字征，最初我們?cè)\斷患者很可能是MSA，但患者存在強(qiáng)哭強(qiáng)笑及錐體束明顯受損體征，我們不排除患者為SCA，患者雖否認(rèn)家族史，但父母親已過(guò)世無(wú)法證實(shí)是否為相關(guān)基因攜帶者，不排除小孩為致病基因攜帶，目前尚不發(fā)病，遺憾的是患者愛(ài)人不同意予孩子進(jìn)一步基因檢測(cè)。行SCA相關(guān)基因檢測(cè)后發(fā)現(xiàn)TBP基因的CAG/CAA重復(fù)數(shù)為42次和36次，最終診斷為SCA17型。

當(dāng)遇到臨床表現(xiàn)類(lèi)似MSA患者時(shí)，SCA17應(yīng)被列為鑒別診斷之一，特別是對(duì)于那些表現(xiàn)不典型的患者。CAG 42重復(fù)擴(kuò)增數(shù)的患者疾病進(jìn)展過(guò)程相對(duì)緩慢，但我們這例患者卻不然，該患者雖然CAG重復(fù)次數(shù)僅42次，但表現(xiàn)為典型的表型如帕金森癥狀和小腦共濟(jì)失調(diào)等。王俊玲[10]等研究表明我國(guó)漢族人群中正常SCA17最大的三核苷酸重復(fù)次數(shù)為41次，因此，對(duì)于SCA17致病基因多核苷的重復(fù)次數(shù)還需要進(jìn)一步研究。