路延朋 李端 孫舒研 宋學(xué)琴 吳紅然 張慧卿 孫瑜

強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良 （myotonic dystrophy,MD）是一種最常見的成人型肌營養(yǎng)不良，臨床上主要表現(xiàn)為進(jìn)行性肌無力、肌萎縮、肌強(qiáng)直，除骨骼肌受累外，還累及其他多個(gè)系統(tǒng)，包括心臟，眼睛，內(nèi)分泌系統(tǒng)，中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)，平滑肌，骨骼和皮膚等[1]；其遺傳方式為常染色體顯性遺傳，臨床上主要分為兩型：MD1、MD2；MD1包括成人型，先天型，早發(fā)型，晚發(fā)型；成人型，即經(jīng)典型，臨床上最常見[2]。關(guān)于DM1中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的研究國內(nèi)較少，本文就1例伴有核磁T2、FLAIR白質(zhì)病變的DM1患者進(jìn)行分析及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以提高廣大同道對該病變的認(rèn)識。

1 臨床資料

患者，女，33歲。因“頭痛、發(fā)熱4 d”入院。患者緣于4 d前因受涼后出現(xiàn)頭痛，以左側(cè)顳部為著，呈波動(dòng)性，伴惡心、嘔吐，伴發(fā)熱，體溫最高達(dá)38.6℃，無寒戰(zhàn)；既往剖宮產(chǎn)術(shù)后3個(gè)月；查體：體溫 38.1℃ ,雙肺叩清，呼吸音清，未聞及干濕性啰音。神清，記憶力、計(jì)算力差，四肢肌力5級，雙側(cè)Babinski’s 征可疑陽性，雙劃征（+），余神經(jīng)系統(tǒng)查體未見異常。輔助檢查；血常規(guī)、凝血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)未見異常，生化全項(xiàng)：肌紅蛋白：103.0 ng/mL、肌酸激酶：928.0 U/L、乳酸脫氫酶：281.0 U/L、低密度脂蛋白膽固醇：3.45 mmol/L；行頭顱CT示：雙側(cè)基底節(jié)區(qū)及雙額葉小片低密度、腦干可疑小片少低密度。腦電圖示：廣泛中度異常；腰椎穿刺術(shù)：測腦脊液壓力為100 mmH2O，腦脊液生化：蛋白：0.40 g/L；腦脊液細(xì)胞學(xué)示：可見20個(gè)淋巴細(xì)胞、8個(gè)單核細(xì)胞、40個(gè)中性粒細(xì)胞、4個(gè)激活性單核細(xì)胞；自身免疫性腦炎抗體陰性；頭MR平掃+增強(qiáng)：雙側(cè)額頂顳葉、左側(cè)海馬區(qū)可見多發(fā)斑片狀、片狀等/稍長T1長T2高FLAIR信號，邊緣尚清，呈較對稱性分布；雙側(cè)側(cè)腦室周圍可見暈狀稍長T1長T2高FLAIR信號，建議遺傳學(xué)檢查，病灶未見強(qiáng)化 （圖1 B）；SWI未見出血灶；蒙特利爾認(rèn)知評估量表 （Montreal cognitive assessment，MoCA）：包括畫鐘實(shí)驗(yàn)、視空間與執(zhí)行功能、命名、注意力、語言能力（重復(fù)、流暢性）、延遲回憶、定向力；其中視空間與執(zhí)行功能重度失分（0/2）、畫鐘實(shí)驗(yàn)失分（2/3）、注意力失分（2/6）、語言能力里的重復(fù)能力重度失分（0/2）、抽象評分重度失分（0/2）、延遲回憶（4/5）和定向力（5/6）失分，評分為：17分（滿分30分），患者為初中學(xué)歷，≤19分為異常；簡易智能精神狀態(tài)檢查量表（minimental state examination，MMSE）： 包括定向力、記憶力、注意力/計(jì)算力、回憶能力、語言能力（命名能力、復(fù)述能力、三步命令、閱讀能力、書寫能力、結(jié)構(gòu)能力）；其中定向力失分（8/10）、計(jì)算力重度失分（0/5）、回憶能力失分（2/3）、語言能力中的三步命令和結(jié)構(gòu)能力失分 （7/9），該患者評分為20分（總分30分），≤24分為異常；患者核磁顳極及外囊部位可見白質(zhì)病變，伴有認(rèn)知功能異常，伴有頭痛，疑似患者為CADASIL，后追問患者家族史，患者訴家族中10人均伴有反應(yīng)較差，行走不穩(wěn)，握拳后手指不能伸直癥狀，癥狀均較患者本人差；其中有3人伴有白內(nèi)障病史；患者育有2子，1子自出生不哭，且活動(dòng)差，走路跌跤，存在持久握拳后手指不能伸直，目前8歲，家屬訴自小智力差，目前仍未上學(xué)；家族中無卒中史，無偏頭痛病史，家族成員發(fā)病較早，不符合CADASIL；再次查體發(fā)現(xiàn)患者雙手大魚際肌叩擊后有肌球形成，查肌電圖+神經(jīng)傳導(dǎo)速度：被檢肌可見大量肌強(qiáng)直電位；左腓總神經(jīng)復(fù)合肌肉動(dòng)作電位波幅減低；眼科檢查：雙眼白內(nèi)障；肌肉活檢結(jié)果：HE染色可見肌束衣和肌內(nèi)衣結(jié)締組織和脂肪組織部分區(qū)域輕度增生，肌束內(nèi)肌纖維部分區(qū)域排列較疏松，肌纖維大小不一，可見多數(shù)萎縮和少數(shù)肥大纖維，明顯核內(nèi)移和核袋（圖1A），偶見肌纖維變性、肌分裂和肌再生；考慮患者為強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良，行基因檢測：DMPK基因3′UTR區(qū)的CTG重復(fù)序列超過50次。綜上最終診斷該患者為：強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良1型，家族為肌營養(yǎng)不良家系。

2 討論

MD1由肌營養(yǎng)不良蛋白激酶基因（myotonic dystrophy protein kinase，DMPK）非翻譯區(qū)的三核苷酸CTG異常重復(fù)所致；該基因位于染色體19 q35，其常見的異常重復(fù)序列為50～4000次；MD2由鋅指蛋白9基因上的第一個(gè)內(nèi)含子（zinc finger protein 9，ZNF9）中的核苷酸 CCTG異常重復(fù)所致。大量的數(shù)據(jù)表明DMPK的RNA包含著異常重復(fù)的CUG被保留在細(xì)胞核內(nèi)，干擾了RNA的蛋白結(jié)合功能，從而導(dǎo)致了RNA的剪切異常。

DM1臨床上主要表現(xiàn)為肌無力、肌萎縮、肌強(qiáng)直，其他系統(tǒng)的表現(xiàn)包括糖尿病、心臟病、周圍神經(jīng)病、禿頂、白內(nèi)障等，本例患者經(jīng)眼科檢查伴有雙眼白內(nèi)障；白內(nèi)障可為DM1患者早發(fā)的唯一癥狀[4]；但臨床上的表現(xiàn)具有高度異質(zhì)性，可從嚴(yán)重的，通常是致命的到無癥狀的遺傳缺陷攜帶者；有研究顯示，該病存在遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象[3]。文獻(xiàn)中有報(bào)道強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良患者有類似中風(fēng)樣發(fā)作[5]，其與患者伴發(fā)的房顫相關(guān)[6]；KONZEN等[7]報(bào)告了1例臨床及電生理缺乏肌強(qiáng)直表現(xiàn)的，最終經(jīng)基因確診的DM1患者；有文獻(xiàn)研究結(jié)果表明男性的表現(xiàn)型比女性更嚴(yán)重[8]；也有研究認(rèn)為CTG擴(kuò)張的中斷可能會(huì)導(dǎo)致更輕微的癥狀[9]。

圖1 肌活檢HE染色可見大量核內(nèi)移及核袋形成（A白色箭頭）；患者的家系圖（B）調(diào)查患者家族18人中有10例伴有肌強(qiáng)直癥狀，其中2例已故（黑色箭頭為先證者）

關(guān)于DM1的初步診斷主要依據(jù)臨床癥狀：肌無力、肌萎縮、肌強(qiáng)直及電生理 （大量強(qiáng)直樣電位），肌肉活檢（明顯的核內(nèi)移）；最終確診需行基因檢測[10]。該患者臨床上缺乏肌無力及肌萎縮表現(xiàn)，肌強(qiáng)直癥狀起初未引起患者本身及臨床大夫的注意，加之患者伴有頭痛及認(rèn)知功能障礙，行頭顱核磁顯示雙側(cè)大腦半球大致對稱皮層下白質(zhì)病變，包括雙側(cè)顳極及右側(cè)外囊、額葉、頂葉及枕葉、雙側(cè)側(cè)腦室旁，影像學(xué)及臨床上疑似CADASIL診斷，后追問家族史，患者訴家族中有認(rèn)知功能障礙及肌強(qiáng)直、白內(nèi)障的家族史，家族中無腦卒中、偏頭痛病史，患者兒子發(fā)病較早，不符合CADASIL的發(fā)病年齡，給予患者肌電圖、肌活檢、基因檢測檢查后最終確診為DM1。

圖2 頭顱MRI雙側(cè)顳葉可見多發(fā)片狀長T2信號（A、B）；右側(cè)外囊部位片狀高FLAIR信號（C白色箭頭）,雙側(cè)額、頂、顳葉、側(cè)腦室旁大致對稱的高 FLAIR 信號（D、E、F）

CADASIL是一種與缺血性卒中和癡呆相關(guān)的遺傳性腦小血管病，其突變基因?yàn)镹otch3。其最常見的臨床表現(xiàn)為缺血性小卒中、短暫性腦缺血發(fā)作、認(rèn)知功能異常、偏頭痛等；本例患者影像學(xué)表現(xiàn)上疑似CADASIL，CADASIL頭顱核磁上常表現(xiàn)為雙側(cè)顳極白質(zhì)和皮層下深部白質(zhì)的病變，2001年O’SULLIVAN等[11]的研究認(rèn)為核磁 T2上顳前葉的高信號是CADASIL的一種影像學(xué)標(biāo)志，稱為O’Sullivan征，其對于CADASIL診斷的特異性和敏感性分別為90%和100%，研究認(rèn)為其可能是由于擴(kuò)大的血管周圍間隙（PVS）、髓鞘的退化以及缺乏組織間質(zhì)液的引流導(dǎo)致。除此之外，因CADASIL是Notch3基因突變所致，其突變產(chǎn)物聚集在顱內(nèi)小血管平滑肌，因此常表現(xiàn)為顱內(nèi)的微出血、腦萎縮、腔隙性梗死灶、擴(kuò)大的血管周間隙，當(dāng)核磁伴有上述表現(xiàn)時(shí)應(yīng)該考慮CADASIL的診斷[12]，但灰質(zhì)、白質(zhì)的萎縮、腦室的擴(kuò)大、擴(kuò)張的血管周間隙?？沙霈F(xiàn)于DM1患者中，并不具有特異性，而一些特征性的CADASIL核磁表現(xiàn)形式，例如在顳前葉[13]和外囊的長T2/FLAIR信號有時(shí)可出現(xiàn)在DM1中，因此當(dāng)臨床上表現(xiàn)不典型時(shí)，單從影像學(xué)上鑒別較為困難；兩項(xiàng)意大利成人型DM1的系列研究顯示66%～80.4%的患者表現(xiàn)為白質(zhì)異常，其中顳前葉白質(zhì)異常為39～44%[14-15]。在HYUNJIN等[16]的研究中顯示顳前葉、頂枕葉、外囊、基底節(jié)區(qū)在DM1中的受累程度較CADASIL輕，另一方面外囊受累在DM1患者中發(fā)生率更低，大腦的微出血在DM1患者中沒有被發(fā)現(xiàn)，而在CADASIL中的發(fā)生率為69%，因此微出血可能是影像學(xué)上兩者的一個(gè)鑒別點(diǎn)；國內(nèi)對于DM1顱內(nèi)病變研究較少，其病變異質(zhì)性較大，其中也常有伴有顱骨增厚的報(bào)告，其可能是DM1中樞性病變的一個(gè)影像學(xué)表現(xiàn)。

在DM1患者頭核磁上顳葉或腦室周圍白質(zhì)異常的存在和嚴(yán)重程度與家族史和疾病持續(xù)時(shí)間有一定的聯(lián)系，與CTG重復(fù)大小沒有明確關(guān)聯(lián)，這些發(fā)現(xiàn)表明，其他的遺傳原因和/或未知的環(huán)境因素可能影響DM1患者病變的發(fā)生和嚴(yán)重程度[17]。

患有成人型DM1的患者會(huì)出現(xiàn)更多的大腦功能障礙，但是人們對神經(jīng)癥狀的機(jī)制目前研究較少。有研究應(yīng)用氫質(zhì)子波譜成像（H-MRS）檢測到1/3的DM1患者腦脊液中伴有乳酸的異常積累，這些DM1患者與沒有乳酸積累的DM1患者相比，核磁上表現(xiàn)出相對較大的側(cè)腦室和較小的灰質(zhì)體積，以及較重的白質(zhì)病變。一些證據(jù)表明，tau蛋白的異常磷酸化可能會(huì)干擾線粒體的功能[18]。異常磷酸化的tau蛋白的積累和白質(zhì)缺血性損傷的綜合作用可以解釋在一些DM1患者腦脊液中乳酸的異常積累。伴有乳酸聚集的DM1患者顯示出更高的白質(zhì)病變和更嚴(yán)重的皮質(zhì)萎縮，因此認(rèn)為線粒體的功能異常在顱內(nèi)病變中具有一定的作用。但是關(guān)于腦脊液乳酸水平、缺血性白質(zhì)病變的嚴(yán)重程度和CTG擴(kuò)張之間并沒有明確的關(guān)系[19]。研究認(rèn)為能量代謝的缺陷可能在影響DM1患者的多器官病理過程中發(fā)揮作用，并為提高這些患者能量代謝的治療提供了理論依據(jù)[20]。

CADASIL與DM1在核磁共振成像上的表現(xiàn)有時(shí)可能是相似的，甚至可以表現(xiàn)出一些相似的癥狀，如認(rèn)知功能障礙；關(guān)于DM1累及中樞性病變伴有認(rèn)知功能障礙的國內(nèi)研究較少，我們實(shí)驗(yàn)室之前確診的DM1患者也未注意到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病變[21]，因此通過對本例患者的學(xué)習(xí)，我們要注重DM1患者顱內(nèi)病變情況，尤其當(dāng)臨床表現(xiàn)不典型，MRI上表現(xiàn)出雙側(cè)顳葉白質(zhì)病變時(shí)，我們要想到DM1的可能，注重臨床查體與實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)、基因檢測的結(jié)合，以達(dá)到最終診斷，避免誤診。