腦梗死在老年人中較常見(jiàn),致死率和致殘率均較高。甲狀腺功能減退(簡(jiǎn)稱(chēng)甲減)病人心腦血管疾病的發(fā)病率較高,和腎病的聯(lián)系也十分密切[1-2]。而亞臨床甲減(亞甲減)和心腦血管疾病及腎病的關(guān)系尚不清楚。亞甲減在成人中發(fā)生率約為4%～10%,在老年人中更高[3]。24 h尿蛋白(24-hour urine protein,24hUP)是早期腎病、微血管病變的標(biāo)志之一。同型半胱氨酸(homocysteine, Hcy)是心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。目前，腦梗死病人中關(guān)于亞臨床甲減的研究多考慮和血脂有關(guān),涉及24hUP、Hcy的研究較少,且多未涉及替代治療,因此臨床獲益尚不清楚。本研究探討腦梗死病人亞甲減與24hUP、Hcy的關(guān)系,及左甲狀腺激素替代治療在臨床上是否有獲益,以期對(duì)診治此類(lèi)病人提供指導(dǎo)意見(jiàn)。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象與分組 入選2011年1月至2017年7月在海南省人民醫(yī)院老年病科住院的200例腦梗死病人,其中男106例,女94例,平均年齡(67.5±7.6)歲。所有病人均經(jīng)頭顱MRI或CT檢查證實(shí)有腦梗死,符合2010年《中國(guó)腦血管病防治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)甲狀腺功能亢進(jìn)癥以及有服用胺碘酮等影響甲狀腺功能藥物者;(2)家族性高同型半胱氨酸血癥病史者;(3)嚴(yán)重高血壓、糖尿病、代謝綜合征、2級(jí)以上心力衰竭、急性感染及腫瘤者;(4)嚴(yán)重肝腎功能異常者;(5)其他內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)、血液及風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病者;(6)近3個(gè)月內(nèi)使用葉酸、利尿劑、維生素B12者。將入選對(duì)象按甲狀腺功能分為4組:對(duì)照組40例[腦梗死合并甲狀腺功能正常,即游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)及促甲狀腺激素(TSH)均正常]、輕度亞甲減組60例(FT3、FT4正常,4 mIU/L≤TSH<10 mIU/L)、重度亞甲減組60例(FT3、FT4正常,TSH≥10 mIU/L)、臨床甲減組40例(FT3、FT4降低,TSH≥4 mIU/L)。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)同意批準(zhǔn)。

1.2 方法 病人入院后抽取空腹靜脈血檢測(cè)甲狀腺功能(TSH、FT4、FT3)、血糖、總膽固醇(TC)、Hcy、C反應(yīng)蛋白(CRP)水平,并留尿測(cè)24hUP水平。采用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定TC、CRP,放射免疫法測(cè)定TSH,ELISA法測(cè)定Hcy,免疫比濁法測(cè)定24hUP。以上檢測(cè)由我院檢驗(yàn)科完成。其中輕度亞甲減組及重度亞甲減組的病人均分別再隨機(jī)分為服藥亞組和未服藥亞組,各亞組均為30例。2個(gè)未服藥亞組采用常規(guī)治療,2個(gè)服藥亞組加用左甲狀腺素片(商品名:優(yōu)甲樂(lè),德國(guó)默克公司)治療6個(gè)月。左甲狀腺素片的劑量從12.5μg/d開(kāi)始,依據(jù)癥狀、體征及甲狀腺功能逐漸調(diào)整劑量,直至TSH恢復(fù)到正常范圍,之后繼續(xù)維持該劑量治療。全部病人每1～2月復(fù)查甲狀腺功能,隨訪(fǎng)6個(gè)月后復(fù)查24hUP、Hcy。

2 結(jié)果

2.1 4組病人一般情況比較 4組病人年齡、性別、收縮壓、舒張壓、空腹血糖、TC、CRP的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 4組病人24hUP及Hcy水平比較 重度亞甲減組、臨床甲減組的24hUP、Hcy水平均較對(duì)照組高(P<0.05)。輕度亞甲減組和對(duì)照組相比,24hUP、Hcy差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表1 4組一般情況比較

表2 4組24 hUP、血Hcy水平比較

注:與對(duì)照組比較,*P<0.05

2.3 合并輕、重度亞甲減的腦梗死病人治療前后24hUP、Hcy比較 輕度亞甲減服藥亞組病人治療6個(gè)月后24hUP、Hcy水平同未服藥亞組相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。重度亞甲減服藥亞組病人治療6個(gè)月后24 h尿蛋白、Hcy水平較未服藥亞組明顯降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 輕、重度亞甲減病人治療前后24hUP、Hcy水平比較

注:與未服藥亞組比較,*P<0.05

3 討論

成人中亞甲減發(fā)生率約為4%～10%,在老年人中發(fā)生率達(dá)15%～20%[3]。亞甲減可增加冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[4],是新的動(dòng)脈硬化形成的預(yù)測(cè)指標(biāo)之一[5]。老年人的心腦血管疾病發(fā)生率增加,腎功能減退。因此,臨床上應(yīng)提高對(duì)老年人亞甲減的重視程度。

Hcy是心腦血管疾病的危險(xiǎn)因素[6]。已有研究表明,臨床甲減可增加血Hcy水平[7]。McDermott等[8]的研究表明,血清TSH與Hcy的濃度存在對(duì)數(shù)直線(xiàn)關(guān)系,TSH輕微的變化即可導(dǎo)致Hcy較大的變化。本研究結(jié)果提示,腦梗死合并重度亞甲減病人的Hcy高于單純腦梗死病人,提示合并重度亞甲減的腦梗死病人具有較高的Hcy水平?？赡艿脑虬?(1)亞甲減病人的代謝率減慢,胃酸分泌減少,胃腸吸收功能減弱,故維生素B12及葉酸吸收障礙,導(dǎo)致機(jī)體甲基化反應(yīng)受限,影響蛋氨酸合成,其中間代謝產(chǎn)物Hcy會(huì)在體內(nèi)出現(xiàn)積蓄。(2)亞甲減病人的體內(nèi)氧化代謝緩慢,四氫葉酸還原酶活性降低,阻礙甲基化反應(yīng)及蛋氨酸合成,也可導(dǎo)致Hcy升高。本研究結(jié)果亦提示,腦梗死合并重度亞甲減病人予左甲狀腺素替代治療后，Hcy明顯降低,提示當(dāng)TSH≥10 mIU/L時(shí)積極啟動(dòng)甲狀腺激素替代治療,可能有助于減少急性心腦血管事件的發(fā)生。

24hUP是早期腎病、微血管病變的敏感指標(biāo)之一。本研究表明腦梗死合并重度亞甲減病人的24 hUP較單純腦梗死病人高,予甲狀腺激素替代后24hUP降低,提示重度亞甲減可能加重腦梗死病人的腎損害及微血管病變,及時(shí)干預(yù)可能有助于緩解腎病進(jìn)展。甲狀腺激素對(duì)維持腎臟功能具有重要作用。甲狀腺激素不足可引起心輸出量減少、外周血管阻力增加[9],腎內(nèi)血管收縮及腎血流減少,腎小球?yàn)V過(guò)率下降[10]。甲狀腺激素缺乏還可導(dǎo)致腎結(jié)構(gòu)變化,如腎小球毛細(xì)血管數(shù)量減少、稀疏,還可導(dǎo)致腎小管功能異常及水電解質(zhì)失衡[11]。此外,甲狀腺激素不足還和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的減少有關(guān),而該因子具有擴(kuò)張腎血管的作用[12]。

本研究顯示,腦梗死合并輕度亞甲減病人的血Hcy、24hUP水平和對(duì)照組無(wú)差異,提示輕度亞甲減對(duì)腦梗死病人的心腦血管疾病及腎病的影響尚不明顯。故此類(lèi)病人暫不建議積極予甲狀腺激素干預(yù),只需定期隨訪(fǎng)甲狀腺功能即可。

腦梗死合并重度亞甲減和早期腎損害、心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。因此,臨床上對(duì)腦梗死病人應(yīng)積極篩查甲狀腺功能,早期發(fā)現(xiàn)和治療重度亞甲減。但本研究樣本量相對(duì)較小、治療時(shí)間相對(duì)較短,替代治療的長(zhǎng)期療效尚不明確,故有待進(jìn)一步研究。