閆配 張曉紅 張莉 李瑾

[摘要] 目的 觀察高分子量脂聯(lián)素（HMW-ADP）、腫瘤壞死因子（TNF）-α、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）與糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）的關(guān)系。 方法 選取2013年1月～2016年1月就診于河北省老年病醫(yī)院門診的150例2型糖尿病患者資料，按病情將其分為單純糖尿病組（NDR組，50例）、增殖性視網(wǎng)膜病變組（PDR組，50例）以及非增殖性視網(wǎng)膜病變組（NPDR組，50例）。同期選擇50名體檢健康者為對照組。采用單因素方差以及多因素Logistic回歸分析HMW-ADP、VEGF以及TNF-α及有關(guān)因素對PDR、NPDR的影響并應(yīng)用Pearson相關(guān)法分析三者與DR的關(guān)系。 結(jié)果 Logistic回歸分析結(jié)果顯示病程、年齡、VEGF及TNF-α是PDR患者的危險因素（P < 0.05）;而HMW-ADP與高密度脂蛋白膽固醇是PDR患者的保護(hù)因素（P < 0.05）;DR患者的HMW-ADP與VEGF、TNF-α水平呈負(fù)相關(guān)（r = -0.813、-0.325，均P < 0.05）。 結(jié)論 DR患者的VEGF、TNF-α水平相對較高，而HMW-ADP較低且與VEGF、TNF-α呈負(fù)相關(guān)，三者對于DR的發(fā)生與發(fā)展有較大的影響。

[關(guān)鍵詞] 糖尿病視網(wǎng)膜病變;高分子量脂聯(lián)素;腫瘤壞死因子;血管內(nèi)皮生長因子;相關(guān)性

[中圖分類號] R774.1;R587.2? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）03（c）-0106-04

[Abstract] Objective To observe the relationship between high molecular weight adiponectin （HMW-ADP）， tumor necrosis factor （TNF） -α， vascular endothelial growth factor （VEGF） and diabetic retinopathy （DR）. Methods Data of 150 patients with type 2 diabetes who visited the Outpatient Department of Hebei Geriatric Hospital from January 2013 to January 2016 were selected， they were divided into simple diabetes mellitus group （NDR group， 50 cases）， proliferative retinopathy group （PDR group， 50 cases） and non-proliferative retinopathy group （NPDR group， 50 cases） according to the condition. Meanwhile， 50 healthy subjects were selected as the control group. One-way variance and multivariate Logistic regression were used to analyze the influence of HMW-ADP， VEGF， TNF-α and related factors on PDR and NPDR， and Pearson correlation method was used to analyze the relationship between the three factors and DR. Results Logistic regression analysis showed that duration， age， VEGF and TNF-α were risk factors for PDR patients， and the differences were statistically significant （P < 0.05）; HMW-ADP and high-density lipoprotein cholesterol were protective factors for PDR patients （P < 0.05）. HMW-ADP in DR patients was negatively correlated with VEGF and TNF-α levels （r = -0.813， -0.325，all P < 0.05）. Conclusion The levels of VEGF and TNF-α in DR patients are relatively high， while HMW-ADP is low and negatively correlated with VEGF and TNF-α. The three factors have a great impact on the occurrence and development of DR.

[Key words] Diabetic retinopathy; High molecular weight adiponectin; Tumor necrosis factor; Vascular endothelial growth factor; Correlation

糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）是近年臨床常見微血管疾病，目前DR的發(fā)病機制無明確結(jié)論，可能與血糖水平偏高有一定關(guān)系[1-2]。有研究發(fā)現(xiàn)高分子量脂聯(lián)素（HMW-ADP）與DR有一定關(guān)系，HMW-ADP是一種存在于血液中的內(nèi)源性蛋白質(zhì)，有助于胰島素的敏感性且有抗炎作用，能夠抑制腫瘤壞死因子-α（TNF-α），進(jìn)而降低炎性因子水平[3-4]。一旦HMW-ADP水平下降，則會導(dǎo)致機體視網(wǎng)膜內(nèi)皮功能受損進(jìn)而引發(fā)DR，血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）也參與了DR的血管生成，在提高血管通透性的同時促使內(nèi)皮細(xì)胞增殖[5-6]。本研究探討DR患者血清HMW-ADP、VEGF以及TNF-α的水平變化，并分析其對DR的影響及其相關(guān)性，旨在為DR的治療及研究提供依據(jù)，現(xiàn)分析并報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年1月～2016年1月就診于河北省老年病醫(yī)院門診的150例2型糖尿病患者資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床分期標(biāo)準(zhǔn)》（中華醫(yī)學(xué)會眼科學(xué)分會制訂）[7];②年齡滿18周歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①急性感染者;②合并肝、腎以及心臟等重大疾病者;③合并腫瘤、眼底疾病、免疫系統(tǒng)疾病者;④糖尿病酮癥酸中毒患者。將150例患者按病情分為單純糖尿病組（NDR組，50例）、增殖性視網(wǎng)膜病變組（PDR組，50例）以及非增殖性視網(wǎng)膜病變組（NPDR組，50例）。同期選擇50名體檢健康者為對照組。入組患者對本研究有知情權(quán)并簽署同意書，本研究獲醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批并準(zhǔn)予執(zhí)行。

1.2 方法

入組受試者均在檢查前禁食8～12 h，取受試者次日晨起空腹肘靜脈血約9 mL，并給予離心處理，離心機型號：BFX4-320（白洋離心機廠），離心轉(zhuǎn)速設(shè)定為2500 r/min，離心處理5 min，離心半徑14.6 cm。將獲取的血清置于-80℃的冰箱中保存以待檢測，采用酶聯(lián)免疫吸附測定法（ELISA）檢測患者的TNF-α、HMW-ADP以及VEGF水平，所用試劑盒由晶美生物技術(shù)有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：690862;同時檢測各項生化指標(biāo)，包括低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、空腹胰島素、空腹血糖以及肌氨酸酐，并記錄患者的性別、年齡、病程等。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS 21.0對數(shù)據(jù)予以統(tǒng)計學(xué)處理，計數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗;計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，相關(guān)影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析，相關(guān)性采用Pearson法進(jìn)行分析。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組受試者臨床指標(biāo)及相關(guān)因子的比較

NPDR組、PDR組的HMW-ADP水平明顯低于NDR組與對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）;四組TNF-α及VEGF水平比較，PDR組顯著高于NPDR組、NDR組與對照組，其中對照組受試者的TNF-α及VEGF水平最低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）;NPDR組、PDR組患者的年齡均大于NDR組與對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）;其中PDR組患者的病程明顯長于NPDR組、NDR組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）;PDR組、NPDR組與NDR組患者的空腹血糖明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）;PDR組患者的空腹胰島素高于NPDR組、NDR組以及對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）;PDR組、NDR組、NPDR組患者的HDL-C水平明顯低于對照組，而TG含量顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）;PDR組與NPDR組患者的肌氨酸酐水平高于對照組（P < 0.05），且上述各指標(biāo)組間總體比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。見表1。

2.2 血清HMW-ADP、VEGF、TNF-α及相關(guān)因素對PDR影響的多因素Logistic分析

Logistic多因素回歸分析結(jié)果提示，剔除空腹血糖、空腹胰島素、TG以及肌氨酸酐，病程、年齡、VEGF以及TNF-α是PDR的高危因素（P < 0.05）;而HMW-ADP、HDL-C是PDR的主要保護(hù)因素（P < 0.05）。見表2。

2.3 DR患者HMW-ADP與VEGF以及TNF-α的相關(guān)性分析

經(jīng)Pearson相關(guān)分析法分析得出，DR患者HMW-ADP水平與TNF-α呈負(fù)相關(guān)（r = -0.325，P = 0.001）;DR患者HMW-ADP水平與VEGF呈顯著負(fù)相關(guān)（r = -0.813，P = 0.000）。

3 討論

DR是臨床十分常見的糖尿病微血管病變，也是嚴(yán)重的糖尿病并發(fā)癥，具有明顯特異性，臨床依據(jù)視網(wǎng)膜新生血管生成情況，將DR分為PDR與NPDR[8-9]。因為糖尿病患者的胰島素代謝紊亂，進(jìn)而影響機體視神經(jīng)、眼部組織以及眼部血管等，嚴(yán)重破壞了患者的視覺能力與眼部營養(yǎng)供應(yīng)情況，進(jìn)而導(dǎo)致各種生理病理性改變[10-11]。對于糖尿病患者，臨床可見血液HMW-ADP水平較低，而該指標(biāo)水平下降會嚴(yán)重影響血管內(nèi)皮細(xì)胞，破壞視網(wǎng)膜屏障。此外還會干擾毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞之間的交聯(lián)，嚴(yán)重時可造成眼部小血管的滲漏[12]。研究發(fā)現(xiàn)DR也是造成糖尿病患者失明的重要因素[13]。相關(guān)文獻(xiàn)證實DR的發(fā)生與胰島素樣生長因子、TNF、白細(xì)胞介素、堿性成纖維細(xì)胞生長因子等多種不同生長因子與細(xì)胞因子有關(guān)[14-15]。作為具有特異性的血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子，VEGF具有誘導(dǎo)血管生成的作用，在發(fā)生DR時，VEGF會對血-視網(wǎng)膜屏障造成損傷并促進(jìn)血管的通透性進(jìn)而造成血漿的外滲，在形成纖維蛋白凝膠的同時還會促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的快速增殖以及促進(jìn)新生血管內(nèi)向生成。本研究結(jié)果顯示不同DR組患者的VEGF明顯高于NDR組以及對照組，同時發(fā)現(xiàn)PDR患者的水平最高，其次為NPDR，提示在DR的發(fā)生與發(fā)展過程中，VEGF參與其中并發(fā)揮了極為重要的作用。

TNF-α則是一種十分常見且極為重要的炎性因子，具有活化或者趨化單核細(xì)胞與中性粒細(xì)胞的作用，其主要經(jīng)由已被完全激活的單核巨噬細(xì)胞分泌而成。此外TNF-α?xí)龠M(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞大量釋放出凝血因子，提高血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，強化局部炎性反應(yīng)等作用。本研究結(jié)果顯示PDR組患者的TNF-α水平最高，明顯高于NPDR組、NDR組與對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。由此提示TNF-α也參與到DR的發(fā)生發(fā)展中，且通過本研究中多因素回歸分析得出，TNF-α與VEGF均為DR的高危因素。

HMW-ADP則是存在于血漿中的一種脂聯(lián)素，屬于內(nèi)源性蛋白質(zhì)，主要由脂肪細(xì)胞分泌形成，HMW-ADP的主要作用在于有效改善胰島素抵抗，起到胰島素增敏以及改善動脈硬化癥的作用[16-17]。經(jīng)多種文獻(xiàn)研究證實，脂聯(lián)素已經(jīng)被廣泛運用于冠心病、糖尿病等疾病的風(fēng)險評估中，且具有較好的抗糖尿病、抗炎性作用。此外，作為脂肪細(xì)胞分泌的最豐富蛋白質(zhì)之一，HMW-ADP大量存在于血液中，同時其單聚體與三聚體具有特異性，并能夠與機體的肝臟細(xì)胞膜G蛋白偶聯(lián)受體以及骨骼肌相結(jié)合，進(jìn)一步對糖代謝起到調(diào)節(jié)作用，同時HMW-ADP可以有效促進(jìn)骨骼肌細(xì)胞對葡萄糖的吸收進(jìn)而調(diào)控血糖水平，提高胰島素對糖原異生的抑制效果，可見HMW-ADP是調(diào)控脂質(zhì)與血糖代謝的重要因子之一[18-19]。

本研究結(jié)果提示，DR患者HMW-ADP與VEGF呈明顯負(fù)相關(guān)，由此可見HMW-ADP對于血管生長疾病有較好的抑制效果，同時明顯抑制了VEGF的生成，且HMW-ADP與TNF-α也呈負(fù)相關(guān)，能夠有效抑制TNF-α的形成與釋放，具有較好的抗炎作用且有效保護(hù)細(xì)胞，減少損傷，本研究結(jié)果還顯示PDR組患者的HMW-ADP水平較低，NPDR患者其次，而對照組受試者的HMW-ADP水平最高，由此可見在DR的發(fā)生與發(fā)展中，HMW-ADP也起到了極重要的作用。通過多因素分析，得出結(jié)論，HMW-ADP是PDR的重要保護(hù)因素，這在于其可以對VEGF、TNF-α等細(xì)胞因子產(chǎn)生影響，從而在DR的發(fā)展中發(fā)揮作用。

綜上所述，對于DR患者，HMW-ADP水平明顯較低，且隨病情進(jìn)展呈下降趨勢，而TNF-α與VEGF水平則較健康者高，且HMW-ADP與TNF-α和VEGF均呈負(fù)相關(guān)，可見研究分析HMW-ADP、TNF-α以及VEGF與DR的關(guān)系，對于臨床DR的治療與研究均有重要價值。但本研究樣本少，研究內(nèi)容尚淺，未來需要進(jìn)一步研究。

[參考文獻(xiàn)]

[1]? 李蕓云，劉寧樸.脂聯(lián)素與糖尿病視網(wǎng)膜病變相關(guān)性研究現(xiàn)狀[J].中華眼底病雜志，2017，33（3）：311-316.

[2]? 梁辰，施榕，朱靜芬，等.上海市浦東新區(qū)社區(qū)2型糖尿病患者糖尿病性視網(wǎng)膜病變的患病情況及影響因素調(diào)查[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2016，19（4）：474-478.

[3]? Smitka K，Maresova D. Adipose Tissue as an Endocrine Organ：An Update on Pro-inflammatory and Anti-inflammatory Microenvironment [J]. Prague Med Rep，2015，116（2）：87-111.

[4]? 李若琳，陳楠.血管內(nèi)皮生長因子和結(jié)締組織生長因子在增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變中的研究進(jìn)展[J].臨床眼科雜志，2015，23（6）：573-576.

[5]? 李豐，游志鵬，謝琳，等.糖尿病視網(wǎng)膜病變危險因素及基因多態(tài)性研究進(jìn)展[J].中國實用眼科雜志，2015，33（1）：6-8.

[6]? 高靜，劉曉，王敏哲，等.VEGF、SDF-1在糖尿病視網(wǎng)膜血管病變發(fā)生、發(fā)展中的作用及機制[J].新疆醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2016，39（10）：1287-1290.

[7]? 楊曉靜，汪東生，徐慧，等.糖尿病視網(wǎng)膜病變患者光學(xué)相干斷層掃描圖像特征的臨床研究[J/CD].中華眼科醫(yī)學(xué)雜志：電子版，2018，8（4）：151-156.

[8]? 潘愛平，楊云霞，徐洪磊.2型糖尿病視網(wǎng)膜病變患者血清脂聯(lián)素與 VEGF 水平的變化及意義[J].臨床輸血與檢驗，2017，19（2）：170-172.

[9]? 張艷莉，趙岐，黃強.糖尿病視網(wǎng)膜病變患者血清相關(guān)細(xì)胞因子水平的研究[J].河北醫(yī)學(xué)，2017，23（3）：391-394.

[10]? 李秀倫，龍文莉.2型非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變的影響因素分析[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥，2016，23（9）：12-14.

[11]? 石蕊，薛雨順，王峰.糖尿病視網(wǎng)膜病變合并白內(nèi)障患者血清及房水中VEGI和VEGF的含量分析[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志，2015，44（10）：1393-1395.

[12]? 周純，牛佳媛，蔡潔，等.糖尿病視網(wǎng)膜病變細(xì)胞因子及視網(wǎng)膜血流變化的意義[J].國際眼科雜志，2015，15（6）：1030-1032.

[13]? 胡偉.2型糖尿病視網(wǎng)膜病變患者血清瘦素、脂聯(lián)素水平測定及其意義研究[J].中國臨床醫(yī)生雜志，2016，44（2）：37-41.

[14]? 張軍，劉森玉.VEGF和bFGF在蒙古族糖尿病視網(wǎng)膜病變中的表達(dá)[J].國際眼科雜志，2016，16（7）：1313-1315.

[15]? 郭露，呂紅彬.血管內(nèi)皮生長因子-2578C/A基因的多態(tài)性與糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生風(fēng)險的Meta分析[J].中華實驗眼科雜志，2015，33（1）：70-75.

[16]? 李曉紅，馬小莉，王瑤.2型糖尿病視網(wǎng)膜病變與胰島素抵抗關(guān)系的探討[J].中華臨床醫(yī)師雜志：電子版，2016， 10（14）：2201-2202.

[17]? 朱巧平，謝安明，郝艷芳.脂聯(lián)素對小鼠氧誘導(dǎo)視網(wǎng)膜病變的保護(hù)作用[J].國際眼科雜志，2015，15（10）：1695-1699.

[18]? 張冬艷，馬鴻雁，蘇軍燕，等.血清結(jié)締組織生長因子、25-羥維生素D、脂聯(lián)素檢測在2型糖尿病視網(wǎng)膜病變診斷及病情評價中的價值[J].中國實驗診斷學(xué)，2017， 21（3）：505-508.

[19]? 陶麗妃，邱一果，雷博.脂聯(lián)素與視網(wǎng)膜血管性疾病的相關(guān)性[J].中華眼底病雜志，2015，31（2）：202-205.

（收稿日期：2018-12-20? 本文編輯：張瑜杰）