樓璐璐 孫仁華 呼邦傳

[摘要] 腫瘤壞死因子樣弱凋亡誘導(dǎo)因子（tumor necrosis factor-like weak inducer of apoptosis，TWEAK）是腫瘤壞死因子超家族細(xì)胞因子的成員之一，能激活成纖維細(xì)胞生長因子誘導(dǎo)-14（fibroblast growth factor inducible 14，F(xiàn)n14）。TWEAK/Fn14表達(dá)廣泛，在不同的急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）動物實驗?zāi)Ｐ椭锌捎^察到其根據(jù)細(xì)胞表類型-細(xì)胞狀態(tài)-微環(huán)境的不同，具有促細(xì)胞炎癥、凋亡、纖維化以及細(xì)胞增殖等作用，并對AKI及其預(yù)后產(chǎn)生影響。本文對近些年來TWEAK/Fn14與急性腎損傷的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行總結(jié)，為今后的AKI研究和治療提供新的思路。

[關(guān)鍵詞] TWEAK/Fn14;細(xì)胞凋亡;細(xì)胞炎癥;細(xì)胞纖維化;急性腎損傷

[中圖分類號] R692.5? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2019）05-0164-05

[Abstract] Tumor necrosis factor-like weak inducer of apoptosis（TWEAK） is one of the tumor necrosis factor superfamily cytokine and it activates fibroblast growth factor inducible 14（Fn14）. TWEAK/Fn14 is widely expressed， and it can be observed in different animal models of acute kidney injury （AKI） to promote cell inflammation， apoptosis， fibrosis， and proliferation depending on the different cell type-cell state-microenvironment， and it affects AKI and its prognosis. This review summarizes the literature on TWEAK/Fn14 and acute kidney injury in recent years， to provide new ideas for future AKI research and treatment.

[Key words] TWEAK/Fn14; Apoptosis; Cell inflammation; Cell fibrosis; Acute kidney injury

腫瘤壞死因子樣弱凋亡誘導(dǎo)因子（tumor necrosis factor-like weak inducer of apoptosis，TWEAK）屬于TNF超家族，其能激活成纖維細(xì)胞生長因子誘導(dǎo)-14（fibroblast growth factor inducible 14，F(xiàn)n14）。研究表明TWEAK/Fn14在不同的微環(huán)境下有促細(xì)胞死亡、炎癥、增殖及纖維化等作用，并參與急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）發(fā)生，及其向慢性腎臟疾?。╟hronic kidney disease，CKD）轉(zhuǎn)化的過程，本文就TWEAK/ Fn14的細(xì)胞作用機(jī)制及其與急性腎損傷的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)。

1 TWEAK及其受體Fn14、CD163

1.1 TWEAK

腫瘤壞死因子樣弱凋亡誘導(dǎo)因子（TWEAK）是TNF超家族（tumor necrosis factor super family，TNFSF）的成員之一，發(fā)現(xiàn)于1997年[1]，位于染色體17p13，由249個氨基酸編碼組成的Ⅱ型跨膜糖蛋白，包括C末端胞外域（206aa）、N終端細(xì)胞內(nèi)域（18aa）及膜域（25aa），C末端胞外域含有受體結(jié)合的TNF同源結(jié)構(gòu)域和一個N-糖基化域，可通過弗林蛋白酶進(jìn)行蛋白水解加工，將全長的膜固定TWEAK（mTWEAK）裂解成為156個氨基酸的可溶性TWEAK（sTWEAK）[1，2]，且兩者均可結(jié)合并激活Fn14。

1.2 Fn14

成纖維細(xì)胞生長因子誘導(dǎo)-14（Fn14）是TNFR超級家庭（tumor necrosis? factor receptor super family，TNFRSF）成員之一，2001年發(fā)現(xiàn)其能被TWEAK激活[3]。人類Fn14基因位于16號染色體上，是由129個氨基酸編碼的Ⅰ型跨膜蛋白，經(jīng)轉(zhuǎn)錄、加工、修飾形成包含102個氨基酸的成熟蛋白[4]。與其他TNFRSF成員不同，F(xiàn)n14胞內(nèi)域（29aa）不包含死亡域，而具有含3個蘇氨酸的TNFR相關(guān)因子結(jié)合域，可被磷酸化并誘導(dǎo)與TRAF結(jié)合，參與TWEAK的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[5]。

1.3 CD163

Bover LC等[6]于2007年發(fā)現(xiàn)CD163可與TWEAK結(jié)合，促進(jìn)TWEAK內(nèi)化，從而終止TWEAK的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，是TWEAK的清道夫受體。CD163由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表達(dá)，在血漿和體液中，主要以sCD163的形式存在[7]。研究證實，在動脈粥樣硬化、銀屑病等疾病中，CD163升高能抑制sTWEAK水平[8]，而TWEAK/CD163在AKI和慢性腎功能衰竭中的作用仍待進(jìn)一步研究證明。

2 TWEAK/Fn14在腎臟細(xì)胞中的作用

TWEAK和Fn14的腎臟來源包括腎小球和小管細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和血管細(xì)胞[9]，在正常腎臟中兩者表達(dá)水平較低，但在組織損傷、修復(fù)和重塑過程中，F(xiàn)n14表達(dá)迅速上調(diào)，而TWEAK表達(dá)升高則相對較小[5]。TWEAK/Fn14信號系統(tǒng)可以激活經(jīng)典與非經(jīng)典的NF-κB信號通路及其他激酶系統(tǒng)包括絲裂原活化蛋白激酶（MAPKs）、Janus激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（JAK-STAT）及磷酸肌醇3激酶/AKT信號通路（PI3K/AKT）等[10]，誘導(dǎo)多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生，包括調(diào)節(jié)激活正常T細(xì)胞表達(dá)分泌因子（RANTES）、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）、干擾素-γ誘導(dǎo)蛋白10（IP-10）、巨噬細(xì)胞炎性蛋白-1α（MIP-1α）、細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）和血管細(xì)胞黏附分子-1（VCAM-1）等[11]，從而發(fā)揮促細(xì)胞凋亡、炎癥、增殖及促纖維化等作用。

2.1 細(xì)胞死亡

腎臟細(xì)胞死亡可導(dǎo)致腎臟功能障礙，TWEAK誘導(dǎo)的腎臟細(xì)胞死亡可通過兩種途徑：細(xì)胞凋亡和壞死性凋亡，兩者均依賴于TWEAK/Fn14激活[12]。TWEAK在TNF-α和IFN-γ同時存在時可增加腎小管細(xì)胞中的Fn14表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡[13]，盡管單獨的TNF-α或INF-γ可增加Fn14表達(dá)，但并無顯著的促細(xì)胞凋亡作用[14]。因Fn14缺乏死亡結(jié)構(gòu)域（Death Domain，DD），死亡受體途徑的直接作用可能不是誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的主要模式。Sanz AB等[15]發(fā)現(xiàn)在腎小管細(xì)胞中，TWEAK/TNF-α/IFN-γ誘導(dǎo)的凋亡與半胱氨酸蛋白酶-8（Caspase-8）活化及線粒體凋亡途徑的募集有關(guān)，通過激活Caspase-9和Caspase-3，細(xì)胞死亡受體途徑補(bǔ)充線粒體凋亡途徑，從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。目前沒有發(fā)現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)途徑參與TWEAK誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的證據(jù)。Wang X等[11]研究發(fā)現(xiàn)，盡管Fn14沒有死亡結(jié)構(gòu)域，但TWEAK可通過TWEAK/Fn14-（TRAF2-cIAP1復(fù)合物）-TNFR1軸促進(jìn)細(xì)胞凋亡。TNFR1信號通過NF-κB活化誘導(dǎo)多種炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子的合成，或通過有死亡結(jié)構(gòu)域的TNF受體相關(guān)蛋白、Fas相關(guān)蛋白通過其死亡結(jié)構(gòu)域誘導(dǎo)Caspase-8激活，促細(xì)胞凋亡[11]。當(dāng)TNFR1和TNFR2同時被激活時，TNFR2能增強(qiáng)TNFR1介導(dǎo)的細(xì)胞毒性。細(xì)胞凋亡蛋白酶抑制劑zVAD可以阻止半胱氨酸天冬酶的活化，并阻止TWEAK/TNF-α/IFN-γ誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，然而Caspase-8抑制激活了混合譜系激酶結(jié)構(gòu)域蛋白（MLKL）和受體相互作用絲氨酸蘇氨酸激酶3（RIPK3）依賴性壞死樣凋亡，從而增加了細(xì)胞死亡率[13]。Martin-Sanchez D等[12]在小鼠FA-AKI模型實驗中發(fā)現(xiàn)TWEAK/Fn14誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，能通過釋放大量細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞器和炎癥損傷相關(guān)分子模式（DAMPs），促進(jìn)炎癥反應(yīng)，募集RIPK-1、RIPK-3、MLKL等壞死性炎性凋亡介質(zhì)，誘導(dǎo)細(xì)胞壞死性凋亡，而Fn14缺陷能使RIPK-1、RIPK-3、MLKL及活性Caspase3等表達(dá)減少。

2.2 促細(xì)胞炎癥

NF-κB在AKI中起關(guān)鍵作用，NF-κB的激活可通過經(jīng)典途徑、非經(jīng)典途徑和混合途徑進(jìn)行，途徑之間存在相互作用，經(jīng)典途徑的NF-κB激活誘導(dǎo)的NF-κB2和RelB的轉(zhuǎn)錄有利于非經(jīng)典途徑的激活。研究發(fā)現(xiàn)TWEAK/Fn14參與激活腎小管上皮細(xì)胞中的經(jīng)典NF-κB通路[16]。TWEAK通過Fn14誘導(dǎo)IkB蛋白磷酸化和RelA核移位，與DNA結(jié)合，導(dǎo)致MCP-1、IL-6、趨化因子CXCL16和RANTES基因表達(dá)及分泌增加，下調(diào)Klotho和PGC-1α基因表達(dá)[17]。其中趨化因子MCP-1和RANTES能進(jìn)一步募集炎性細(xì)胞，促進(jìn)炎癥級聯(lián)反應(yīng)放大。同樣，Sanz AB等[18]也發(fā)現(xiàn)TWEAK可以激活非經(jīng)典NF-κB途徑（RelB/NFkB2），TWEAK誘導(dǎo)CCL21和CCL19的延遲表達(dá)，促進(jìn)腎小管間質(zhì)纖維化。Rayego-Mateos S等[19]研究在C57BL/6小鼠中靜脈注射TWEAK能增加腎小管上皮細(xì)胞表皮生長因子受體（epithelial growth factor receptor，EGFR）磷酸化;體外研究顯示，TWEAK在腎小管上皮細(xì)胞中通過Fn14結(jié)合磷酸化EGFR，隨后整合素-金屬蛋白酶17（ADAM17）活化反式激活EGFR，進(jìn)一步導(dǎo)致其下游細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）活化和炎癥反應(yīng)。此外，TWEAK也可作用于白細(xì)胞促進(jìn)炎癥反應(yīng)。在小鼠CD4+T細(xì)胞中，TWEAK可促進(jìn)Th17淋巴細(xì)胞分化，而阻斷Fn14可抑制Th17分化，增強(qiáng)了Treg分化[20]。在人類NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中，TWEAK通過組蛋白去乙?；?1（Histone Deacetylase，HDAC-1）激活誘導(dǎo)p65磷酸化延長，抑制STAT-1和抑制IFN-γ和IL-12。在人類巨噬細(xì)胞樣THP-1細(xì)胞中，TWEAK誘導(dǎo)炎癥介質(zhì)如IL-6、MCP-1、IL-8和MMP-9的表達(dá)[9]。

2.3 促細(xì)胞纖維化

Ucero AC[21]、Hotta K[22]等在缺血再灌注腎臟損傷動物模型中發(fā)現(xiàn)，注射Fn14抗體能減輕腎小管間質(zhì)病變，抑制腎間質(zhì)纖維化;TWEAK中和抗體及TWEAK基因敲除均能產(chǎn)生上述效應(yīng)。肌纖維細(xì)胞來源除腎小管上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、骨髓細(xì)胞和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）外，外周細(xì)胞也是來源之一。Gomez IG等[23]在體外證實由TWEAK介導(dǎo)的經(jīng)典與非經(jīng)典的NF-κB途徑可將周細(xì)胞活化生成成肌纖維細(xì)胞，參與腎間質(zhì)纖維化。在大鼠腎成纖維細(xì)胞中，TWEAK可激活Ras GTP酶以促進(jìn)ERK介導(dǎo)的細(xì)胞增殖和Ras介導(dǎo)的細(xì)胞遷移，TWEAK對成纖維細(xì)胞的直接作用則是通過Ras和p38 MAPK途徑抑制細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）生成[21]。此外，TWEAK可通過激活經(jīng)典的NF-κB途徑、MAPK ERK1/2信號通路，以及下調(diào)維生素D受體表達(dá)促進(jìn)EMT形成[24]。Martin P等[25]發(fā)現(xiàn)小鼠給予外源性TWEAK可下調(diào)腎臟環(huán)磷酸鳥苷依賴性蛋白激酶1（cGMP-dependent protein kinase-1，PKG-1）表達(dá)，并增加TWEAK介導(dǎo)的腎轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β1，TGF-β1）的表達(dá)，導(dǎo)致體外培養(yǎng)的系膜細(xì)胞增殖和腎臟內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)生成增加。Rayego-Mateos S等[19]在小鼠中發(fā)現(xiàn)通過TWEAK/Fn14磷酸化EGFR產(chǎn)生的ADAM17能介導(dǎo)的TGF-α脫落，參與血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的實驗性腎纖維化。Moreno JA等[26]發(fā)現(xiàn)TWEAK通過經(jīng)典的NF-κB途徑活化降低了Klotho啟動子的組蛋白乙酰化水平，導(dǎo)致培養(yǎng)的腎小管細(xì)胞中的Klotho基因表達(dá)降低，而Klotho具有抗凋亡、抗炎和抗纖維化等作用。TWEAK通過上述機(jī)制參與腎臟纖維化，促進(jìn)AKI向CKD轉(zhuǎn)變。

2.4 細(xì)胞增殖

TWEAK可促進(jìn)腎小管細(xì)胞、系膜細(xì)胞和足細(xì)胞增殖[14]。在Sanz AB等[14]在單側(cè)腎切除的動物模型中，觀察到殘余腎管狀細(xì)胞的Fn14表達(dá)在幾天內(nèi)增加，細(xì)胞增生和細(xì)胞肥大也隨之增多。同時，內(nèi)源性TWEAK表達(dá)增高和外源性給予TWEAK均可促進(jìn)單側(cè)腎切除后代償性的腎細(xì)胞增殖[14]，反之，在TWEAK基因敲除小鼠中，殘余腎中管狀細(xì)胞增殖減少[14]。其機(jī)制是TWEAK/Fn14通過激活MAPKs、ERK1/2、p38 MAPK、PI3K/AKT、JAK2激酶和經(jīng)典或非經(jīng)典NF-κB途徑，促進(jìn)細(xì)胞周期蛋白D1的表達(dá)和細(xì)胞數(shù)目增加[14]。Cabal-Hierro L等[27]發(fā)現(xiàn)TWEAK/Fn14-（TRAF2-cIAP1復(fù)合物）-TNFR2軸也參與細(xì)胞增殖，TNFR2激活NF-κB和c-Jun N末端激酶，誘導(dǎo)細(xì)胞增殖存活相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄激活。

3 急性腎損傷

AKI早期病理特征是腎小管細(xì)胞凋亡，代償性的管狀細(xì)胞增殖，導(dǎo)致再生、炎癥細(xì)胞浸潤和慢性期輕度纖維化。在人類和動物模型中，均可觀察到過量的葉酸可導(dǎo)致AKI發(fā)生。在2006年，Justo P等[13]首先報道在葉酸誘導(dǎo)的AKI小鼠模型中，發(fā)現(xiàn)TWEAK和Fn14基因表達(dá)均顯著增加，F(xiàn)n14的相對變化（mRNA升高14倍和蛋白質(zhì)升高2.5倍到3倍）較TWEAK（mRNA升高1.5倍和蛋白質(zhì)升高1.2倍）顯著[13]。Hotta K等[22]在鉗夾腎動脈致腎臟缺血再灌注腎損傷動物模型中發(fā)現(xiàn)，與葉酸誘導(dǎo)的AKI模型一致，在缺血再灌注期間，TWEAK和Fn14在腎小管上皮細(xì)胞中均表達(dá)增加，F(xiàn)n14表達(dá)增加更顯著。在葉酸誘導(dǎo)的AKI小鼠模型實驗研究中證實AKI存在兩階段細(xì)胞死亡，早期腎臟損傷表現(xiàn)為細(xì)胞凋亡，細(xì)胞凋亡后釋放了細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞器和炎癥損傷因子，進(jìn)一步促進(jìn)炎癥反應(yīng)，募集壞死性炎性凋亡介質(zhì)[12]，由炎性細(xì)胞因子和浸潤性免疫細(xì)胞誘導(dǎo)第二階段細(xì)胞死亡，與原始損傷無直接關(guān)系。炎癥進(jìn)一步放大了腎小管細(xì)胞損傷的程度，調(diào)節(jié)纖維化的信號可能超出組織修復(fù)，而導(dǎo)致腎臟不可逆性的纖維化發(fā)生[28]。目前已有多個實驗研究中將TWEAK/Fn14作為AKI治療的靶點，通過中和抗TWEAK抗體處理的葉酸誘導(dǎo)的AKI小鼠和在TWEAK基因敲除小鼠中能觀察到減輕肌酐的升高和腎小管損傷，并抑制MCP-1和RANTES基因表達(dá)，從而維持腎臟Klotho和過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔助激活因子-1α（PPARγ coactivator-1α，PGC-1α）基因表達(dá)，以及降低趨化因子表達(dá)，阻止腎小管細(xì)胞凋亡和代償性腎小管細(xì)胞增殖及間質(zhì)白細(xì)胞浸潤，且不影響腎功能的恢復(fù)[9]。膿毒癥致AKI中，腎臟PGC-1α的表達(dá)下降與器官功能障礙的程度成正比，并隨著功能正?；仙潦軅八絒17]。Poveda J等[29]發(fā)現(xiàn)Bcl3是TWEAK誘導(dǎo)的AKI中NF-κB的調(diào)節(jié)因子，具有抗炎和抗細(xì)胞凋亡的作用，TWEAK能促進(jìn)Bcl3在AKI中表達(dá)增加，Bcl3表達(dá)增加可減輕腎臟炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡，其可能是今后AKI治療的新靶點。Ruiz-Andres O等[30]在AKI期間觀察到TWEAK能促進(jìn)腎組織中組蛋白巴豆?；?，靜脈給予巴豆酸鹽給藥可降低實驗性AKI發(fā)生，阻止腎功能惡化和減輕腎PGC-1α和Sirtuin-3表達(dá)水平以及增加CCL2基因表達(dá)，為AKI治療提供了新的思路?？傊?，在AKI中，TWEAK/Fn14及其下游位點的靶向治療能改善腎臟功能，減少腎小管細(xì)胞死亡和代償性腎小管細(xì)胞增殖，以及腎間質(zhì)炎癥纖維化。

4 AKI-CKD

Jones J等[31]研究表明，無論AKI的嚴(yán)重程度如何，甚至在基線腎功能完全恢復(fù)之后，AKI進(jìn)展為CKD的風(fēng)險仍顯著增加，大約15%AKI患者可進(jìn)展為CKD。兩者之間存在著緊密聯(lián)系。在腎臟缺血再灌注動物模型中干預(yù)阻滯Fn14，可在24 h內(nèi)降低血肌酐和尿素氮水平、抑制腎小管上皮細(xì)胞炎癥和細(xì)胞凋亡，同時也減少30 d內(nèi)的腎臟纖維化發(fā)生[22]。而CKD的主要特征是腎小管細(xì)胞死亡、炎癥和纖維化。研究發(fā)現(xiàn)在TWEAK基因敲除的小鼠模型中，進(jìn)一步采用長時間單側(cè)輸尿管結(jié)扎梗阻發(fā)現(xiàn)，TWEAK的缺乏能延緩肌纖維母細(xì)胞積聚，并導(dǎo)致模型鼠腎間質(zhì)纖維化減少，促進(jìn)腎系膜細(xì)胞增殖[21]。在缺血再灌注動物模型中，抗Fn14抗體能減少初始腎小管損傷及其后的殘余腎小管間質(zhì)腎纖維化[22]。Klotho在腎小管細(xì)胞中高度表達(dá)，具有腎保護(hù)作用[28]。在小鼠腎小管上皮細(xì)胞中，TWEAK可誘導(dǎo)Klotho啟動子的組蛋白H3和H4脫乙?；?，下調(diào)Klotho基因表達(dá)，從而促進(jìn)CKD形成[26]。Valino-Rivas L等[32]在培養(yǎng)的腎足細(xì)胞中觀察到TWEAK通過非經(jīng)典NF-κB途徑增加趨化因子CCL21、CCL19和RANTES的表達(dá)，引起足細(xì)胞損傷，進(jìn)一步促進(jìn)腎臟蛋白尿及慢性纖維化改變。上述研究均表明TWEAK能促進(jìn)AKI向CKD的轉(zhuǎn)變。

5 TWEAK/Fn14在疾病中的診治作用

研究已表明CKD中eGFR下降伴隨著血漿sTWEAK水平的逐漸降低，而sTWEAK水平升高則預(yù)示血液透析患者存活率低，并與嚴(yán)重的血管鈣化相關(guān)[33]。在糖尿病腎病患者和小鼠模型中，其血清和尿液中均能檢測sFn14水平增高，并與蛋白尿和MCP-1水平相關(guān)[34]。任稹等[35]也發(fā)現(xiàn)TWEAK與腎病綜合征的腎小管間質(zhì)纖維化相關(guān)，并能夠間接反映其腎小管損傷程度。TWEAK/Fn14不僅能反映腎臟疾病的損傷程度，Schilder L等[36]還發(fā)現(xiàn)AKI患者接受連續(xù)靜脈-靜脈血液濾過（CVVH）治療時，其血TWEAK不被CVVH清除或產(chǎn)生，從而能更準(zhǔn)確地預(yù)測AKI發(fā)生。同時，探索阻斷TWEAK/Fn14信號系統(tǒng)作為治療腎臟疾病的方法也是目前研究的熱點，如使用抗TWEAK中和抗體和可溶性Fn14-Fc誘餌蛋白阻止TWEAK與細(xì)胞中的Fn14結(jié)合，阻斷TWEAK介導(dǎo)的生物學(xué)作用[37]，能抑制腎臟中RANTES、MCP-1、IP-10、VCAM-1及其他纖維化分子的表達(dá)減少。此外，以TWEAK/FN14-cIAP1/2-TRAF2信號途徑作為治療靶點，阻斷TRAF2的降解，也可阻斷非經(jīng)典NF-κB途徑活化[11]。

6 問題與展望

TWEAK/Fn14在AKI的發(fā)病機(jī)制中的作用為臨床干預(yù)提供了新的靶點，但因其根據(jù)細(xì)胞表類型-細(xì)胞狀態(tài)-微環(huán)境的不同，具有促細(xì)胞炎癥、細(xì)胞纖維化，甚至是細(xì)胞凋亡和細(xì)胞增殖兩個對立的作用，我們?nèi)孕韪嗟难芯縼砀娴奶剿鱐WEAK在AKI中的作用機(jī)制;同時目前研究將TWEAK/Fn14信號系統(tǒng)作為AKI的治療靶點，通過阻斷TWEAK/Fn14的信號通路來延緩AKI的發(fā)展和CKD的轉(zhuǎn)化以及TWEAK/Fn14作為生物標(biāo)記物預(yù)測AKI等腎臟疾病的發(fā)生，仍需更多的研究進(jìn)一步驗證，從而為臨床干預(yù)AKI提供更多的支持。

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（收稿日期：2018-10-24）