鄧 玉，余春飛

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院藥劑科，重慶 400014)

過敏性紫癜(henoch-schonlein purpura，HSP)是一種兒童時(shí)期常見的過敏性小血管炎，最常侵犯皮膚、關(guān)節(jié)、胃腸和腎，以非血小板性紫癜、腹痛、關(guān)節(jié)痛和腎炎為主要表現(xiàn)。發(fā)病機(jī)制可能為感染后不恰當(dāng)?shù)拿庖邞?yīng)答，循環(huán)免疫復(fù)合物在小血管壁內(nèi)異常堆積引起的廣泛性血管炎改變[1]。由于醫(yī)學(xué)界對(duì)于HSP的具體發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，因此目前主要采取地塞米松、免疫抑制劑等免疫調(diào)節(jié)治療，以及口服維生素和鈣劑等對(duì)癥支持治療，但效果并不盡如人意[2]。雙嘧達(dá)莫為磷酸二酯酶抑制劑，具有抗血小板聚集、抑制毛細(xì)血管通透性等作用，近年來大量研究證實(shí)了雙嘧達(dá)莫在HSP中的確切療效[3]。本研究在HSP常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用雙嘧達(dá)莫和維生素C，探討其療效及安全性，以期為HSP的治療提供新的臨床用藥依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年1月至2018年1月本院收治的180例HSP患兒為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：患兒年齡3～18周歲；診斷符合美國風(fēng)濕協(xié)會(huì)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[4]且為初次診斷；本次入院前未接受過相關(guān)治療；依從性良好；監(jiān)護(hù)人對(duì)本次研究充分知情并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并心、肺、腦、肝、腎器官其他原發(fā)疾病；其他原因引起的紫癜；臨床分型：單純型32例，關(guān)節(jié)型26例，腎型28例，腹型38例，混合型56例。采用抽簽法按每種類型1∶1比例隨機(jī)分配至觀察組和對(duì)照組，每組90例。觀察組男47例，女43例，平均年齡(9.4±1.6)歲；對(duì)照組男49例，女41例，平均年齡(9.1±1.8)歲。兩組患兒性別、年齡、臨床分型等一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 對(duì)照組：急性期采用地塞米松0.5 mg·kg-1·d-1，1次/d靜脈滴注，連用3～5 d，癥狀緩解后改為潑尼松1 mg·kg-1·d-1晨起頓服，根據(jù)病情逐漸減量至停用。輔以馬來酸氯苯那敏片0.35 mg·kg-1·d-1頓服，葡萄糖酸鈣0.5 g,3次/d口服，維生素D 100 mg，3次/d口服及其他對(duì)癥支持治療。觀察組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用雙嘧達(dá)莫(亞寶藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H14020968，規(guī)格：25 mg/片)3 mg·kg-1·d-1分3次口服，維生素C注射液(太極集團(tuán)四川太極制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H50021469，規(guī)格2 mL∶0.5 g)3 g，1次/d靜脈滴注。持續(xù)給藥2周。

1.3觀察指標(biāo) 分別于入院時(shí)和治療2周后收集患兒晨起空腹靜脈血15 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測血清白細(xì)胞介素-6(IL-6)、嗜中性粒細(xì)胞因子(IL-8)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)變化。記錄并比較兩組患兒皮疹消退和關(guān)節(jié)癥狀、腹痛、腎臟損害等癥狀消失時(shí)間。療效判定[5]，治愈：用藥3 d后無新發(fā)皮疹，1周內(nèi)患兒全身癥狀消失、皮疹消退、臨床指標(biāo)恢復(fù)正常，2周內(nèi)無復(fù)發(fā)；顯效：用藥2周內(nèi)患兒皮疹基本消退，全身癥狀明顯好轉(zhuǎn)，便潛血(±)，尿常規(guī)含少量紅細(xì)胞和蛋白；無效：2周內(nèi)患兒臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)未改善甚至惡化，或2周內(nèi)無明顯誘因再次復(fù)發(fā)。有效率=(治愈人數(shù)+顯效人數(shù))/總?cè)藬?shù)×100%。觀察并詳細(xì)記錄患兒治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

表1 兩組患兒治療前后血清IL-6、IL-8、TNF-α水平變化

*：P<0.05，與治療前比較

2 結(jié) 果

2.1兩組患兒治療前、后血清學(xué)指標(biāo)變化 治療前，兩組患兒血清IL-6、IL-8及TNF-α水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后，兩組患兒上述指標(biāo)水平均出現(xiàn)不同程度下降，且觀察組患兒下降程度更顯著，血清IL-6、IL-8及TNF-α水平顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

2.22兩組患兒臨床癥狀緩解時(shí)間比較 觀察組患兒皮疹消退時(shí)間，消化道癥狀、關(guān)節(jié)癥狀及腎損害癥狀消失時(shí)間均早于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患兒臨床癥狀緩解時(shí)間比較

2.3兩組患兒臨床療效對(duì)比 觀察組患兒臨床總有效率為91.1%，顯著高于對(duì)照組的77.8%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.090，P<0.05)，見表3。

2.4兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比 兩組患兒在用藥期間均未出現(xiàn)頭暈、惡心、胸悶、低血壓、肝腎功能受損等不良反應(yīng)。

表3 兩組患兒臨床療效對(duì)比

3 討 論

HSP是一種常見的毛細(xì)血管變態(tài)反應(yīng)性疾病，病變主要累及皮膚、黏膜、胃腸、關(guān)節(jié)及腎臟等部位的毛細(xì)血管壁，引起以皮膚紫癜、關(guān)節(jié)疼痛、消化道癥狀及腎炎為主要表現(xiàn)的廣泛性血管炎[6]。本病好發(fā)于7～14歲兒童及青少年。關(guān)于HSP具體的病因和病理機(jī)制尚未完全明確，目前較公認(rèn)的為循環(huán)免疫復(fù)合物(CIC)學(xué)說，即過敏原刺激機(jī)體產(chǎn)生不恰當(dāng)?shù)拿庖邞?yīng)答，在異常增多的炎癥細(xì)胞因子/趨化因子參與下，CIC于毛細(xì)血管壁處異常堆積，使得小血管、毛細(xì)血管的通透性和脆性增加，造成廣泛的出血改變[7]。

在治療方面，本研究采取傳統(tǒng)抗血小板聚集藥物雙嘧達(dá)莫，并輔以靜脈注射維生素C。雙嘧達(dá)莫屬于磷酸二酯酶抑制劑，可通過抑制血小板攝取腺苷，抑制磷酸二酯酶及血栓烷素A2形成，并增加內(nèi)源性前列環(huán)素(PGI2)而發(fā)揮強(qiáng)大的抗血栓形成作用，改善HSP患者微循環(huán)狀態(tài)，為血管局部修復(fù)提供時(shí)機(jī)[8]。維生素C參與氨基酸代謝，神經(jīng)遞質(zhì)的合成、膠原蛋白和組織細(xì)胞間質(zhì)的合成，可保持血管完整性，促進(jìn)血管壁修復(fù)，維持機(jī)體正常免疫功能，增加抗感染能力，并具有一定程度的解毒功能和抗組胺作用[9]。雙嘧達(dá)莫與維生素C聯(lián)合應(yīng)用可使血管內(nèi)皮細(xì)胞的修復(fù)功能疊加，毛細(xì)血管通透性降低，并促進(jìn)組織間隙多余液體回流和吸收，快速緩解血管炎癥狀[10]。

除此之外，炎癥因子/趨化因子能夠刺激參與免疫反應(yīng)的細(xì)胞增殖、分化并提高其功能，在HSP的發(fā)生發(fā)展中起到介質(zhì)和“放大鏡”的作用。目前較為明確的參與HSP發(fā)病的炎癥介質(zhì)包括IL-6、IL-8和TNF-α[11]。IL-6是由白細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等產(chǎn)生，在HSP的異常免疫激活狀態(tài)下可促進(jìn)免疫細(xì)胞成熟、活化和增殖，加速CIC的形成和在毛細(xì)血管壁處的堆積[12]。IL-8主要由單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，可吸引和激活中性粒細(xì)胞，使其定向游至炎癥部位并釋放活性產(chǎn)物，在病理狀態(tài)下該作用更為顯著[13]。TNF-α主要由活化的巨噬細(xì)胞，自然殺傷(NK)細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，除了具有與IL-6相同的生物學(xué)作用外，TNF-α還可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致血管功能紊亂、血管損傷和血栓形成，加重HSP毛細(xì)血管滲出性病變[14]。有報(bào)道[15]指出雙嘧達(dá)莫與維生素C聯(lián)合應(yīng)用可抑制包括IL-6、IL-8在內(nèi)的多種細(xì)胞因子的釋放和免疫細(xì)胞增殖，減輕HSP免疫異常激活狀態(tài)。

在本研究中，觀察組患兒血清IL-6、IL-8和TNF-α水平顯著低于治療前和對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說明聯(lián)合用藥可通過調(diào)節(jié)免疫炎癥因子水平抑制HSP病情進(jìn)展。此外，觀察組患兒皮膚紫癜、腹痛、關(guān)節(jié)炎等臨床癥狀消失時(shí)間均早于對(duì)照組，說明雙嘧達(dá)莫與維生素C可進(jìn)一步促進(jìn)毛細(xì)血管壁修復(fù)的，最大程度地加速組織間液吸收，緩解血管炎癥狀。此次觀察組患兒臨床總有效率高達(dá)91.1%，較對(duì)照組增加了13.3%，且用藥期間未出現(xiàn)任何不良事件?？梢哉J(rèn)為，雙嘧達(dá)莫聯(lián)合維生素C治療兒童HSP可有效改善患兒血清細(xì)胞因子水平，快速緩解癥狀，提高臨床療效，且具有較高的安全性，值得推廣應(yīng)用。