張 珂，姚寶國，蘇 莉，陳萬貞，尹海慶

(1.河南宏力醫(yī)院檢驗(yàn)科，河南 新鄉(xiāng) 453400；2.寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，寧夏銀川，750021；3.寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院甲乳外科，寧夏 銀川，750021；4.河南宏力醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河南 新鄉(xiāng) 453400)

乳腺癌已成為全球女性最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率高居女性惡性腫瘤的首位，并且發(fā)病率逐漸遞增[1]，我國女性乳腺癌20歲之前處于較低水平，此后隨年齡迅速上升，于55歲年齡段達(dá)到高峰，40歲以下年齡段患者占14.55%[2]。其中有部分年輕患者在確診乳腺癌時尚未生育，而且隨著我國二胎政策的放開，年輕乳腺癌患者卵巢功能的保護(hù)以及生育權(quán)的問題越來越受到關(guān)注，激素受體(hormone receptor,HR)陽性早期乳腺癌患者卵巢功能抑制劑使用已得到公認(rèn)[3]，但HR陰性患者是否應(yīng)用尚缺乏有力證據(jù)，國外研究[4]報(bào)道(gonadotropin-releasing hormone，GnRH)激動劑能夠保護(hù)化療患者的卵巢功能，但大樣本的隨機(jī)對照研究相對較少且尚存爭議。既往研究[5- 6]證實(shí)，抗苗勒氏管激素(anti-Mullerian hormone,AMH)是評價(jià)卵巢功能的良好指標(biāo)，但AMH能否成為評價(jià)化療后卵巢功能損害的指標(biāo)尚缺乏有效的證據(jù)。本研究主要探討GnRH激動劑對HR陰性年輕乳腺癌輔助化療患者卵巢功能的影響以及AMH對化療后卵巢儲備功能的評價(jià)作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2013年1月至2015年1月在我院就診的行術(shù)后輔助化療的HR陰性年輕乳腺癌患者60例，隨機(jī)均分為戈舍瑞林聯(lián)合化療組、化療組，每組30例，同時選擇同年齡健康女性30例作為對照組。入組標(biāo)準(zhǔn)：年齡20～40歲；手術(shù)后標(biāo)本經(jīng)免疫組化確診為HR陰性；既往無卵巢疾病及手術(shù)史；無長期應(yīng)用激素病史；無嚴(yán)重臟器疾??；ECOG評分0～1分；無其他化療相關(guān)禁忌；簽署知情同意書，并建議冷凍卵子、受精卵、卵巢組織；對照組為同年齡月經(jīng)規(guī)則的女性，無卵巢疾病及激素類藥物使用史。該研究已通過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。戈舍瑞林聯(lián)合化療組中位年齡35(21～40)歲，化療組中位年齡34(20～39)歲，對照組中位年齡35(20～40)歲。戈舍瑞林聯(lián)合化療組人表皮生長因子-2(HER-2)過表達(dá)患者18例，三陰性患者12例；化療組HER-2過表達(dá)患者19例，三陰性患者11例。戈舍瑞林聯(lián)合化療組Ⅰ期患者6例，Ⅱ期患者18例，Ⅲ期患者6例；化療組Ⅰ期患者5例，Ⅱ期患者19例，Ⅲ期患者6例。3組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法戈舍瑞林聯(lián)合化療組及化療組選擇AC-T或AC-TH方案化療。AC-T方案具體用藥：多柔比星60 mg·m-2+環(huán)磷酰胺600 mg·m-2，21 d為1周期，治療4周期；4周期后序貫多西他賽100 mg·m-2， 21 d為1周期，治療4周期；共8周期。AC-TH方案具體用藥：多柔比星60 mg·m-2+環(huán)磷酰胺600 mg·m-2，21 d為1周期,治療4周期；4周期后序貫多西他賽100 mg·m-2，同時聯(lián)合曲妥珠單抗首次劑量8 mg·kg-1后改為6 mg·kg-1，21 d為1周期，治療4周期，曲妥珠單抗完成1 a治療。戈舍瑞林聯(lián)合化療組：除了化療外，于化療前2周第1次應(yīng)用戈舍瑞林3.6 mg，后續(xù)每28 d應(yīng)用1次戈舍瑞林3.6 mg，化療結(jié)束后再次應(yīng)用1次戈舍瑞林?；熃M行常規(guī)化療，方案同戈舍瑞林聯(lián)合化療組。

1.3 檢測方法對照組于月經(jīng)第3天上午抽取外周靜脈血，戈舍瑞林聯(lián)合化療組與化療組于化療前月經(jīng)第3天上午抽取外周靜脈血，化療后若未閉經(jīng)于月經(jīng)第3天上午抽取外周靜脈血，若已閉經(jīng)則于化療結(jié)束第3天抽取外周靜脈血，化療后1 a若未閉經(jīng)于月經(jīng)第3天上午抽取外周靜脈血，若已閉經(jīng)則于1 a時抽取外周靜脈血。采用化學(xué)發(fā)光法檢測雌二醇(E2)、促卵泡激素(FSH)、AMH，均采用美國Beckman Coulter公司DXI800全自動化學(xué)發(fā)光儀檢測，試劑盒均購自美國Beckman Coulter公司。E2正常值：24～114 ng·L-1，F(xiàn)SH正常值：3.85～8.87 IU·L-1，AMH正常值：1.0～5.0 μg·L-1。

2 結(jié)果

2.1 戈舍瑞林聯(lián)合化療組和化療組閉經(jīng)情況比較戈舍瑞林聯(lián)合化療組30例患者有29例閉經(jīng)，化療組21例患者閉經(jīng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。戈舍瑞林聯(lián)合化療組、化療組1 a月經(jīng)恢復(fù)率分別為96.6%、66.7%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 3組E2、FSH、AMH水平比較戈舍瑞林聯(lián)合化療組、化療組和對照組E2、FSH、AMH水平治療前比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。戈舍瑞林聯(lián)合化療組、化療組治療結(jié)束時，E2、FSH高于對照組，AMH低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。未閉經(jīng)HR陰性年輕乳腺癌患者E2、FSH高于對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；而AMH低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。戈舍瑞林聯(lián)合化療組、化療組治療結(jié)束1 a后E2、FSH水平與對照組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；而AMH仍低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。戈舍瑞林聯(lián)合化療組和化療組E2、FSH水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；戈舍瑞林聯(lián)合化療組AMH高于化療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1、2。

表1 3組不同時間點(diǎn)E2、FSH、AMH水平比較

注：與對照組比較，1)P<0.05；與化療組比較，2)P<0.05

表2 未閉經(jīng)HR陰性年輕乳腺癌患者與對照組健康女性E2、FSH、AMH水平比較

3 討論

以往認(rèn)為，基于治療惡性腫瘤的需求，犧牲一部分正常功能是可以接受的，但隨著腫瘤早期發(fā)現(xiàn)手段的豐富與精準(zhǔn)診治的實(shí)施，腫瘤患者治療后長期存活成為可能，因而生活質(zhì)量受到越來越多的關(guān)注[7]。卵巢是女性的重要器官，隨著我國二胎政策的放開，如何避免各種醫(yī)源性因素導(dǎo)致的卵巢功能過早衰竭以及保護(hù)生育能力成為丞待解決的問題[8]。

卵巢功能的衰退大部分情況下可以通過雌孕激素的補(bǔ)充加以彌補(bǔ)[9]，但雌、孕激素的增高與乳腺癌有密切關(guān)系[10]，如何在治療乳腺癌的同時保護(hù)卵巢功能，尤其是年輕乳腺癌的生育能力，對我國年輕女性患者顯得尤為重要。美國臨床腫瘤學(xué)會、歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會的指南明確卵母細(xì)胞以及胚胎的冷凍保存是腫瘤患者生育保護(hù)的標(biāo)準(zhǔn)策略，GnRH激動劑用于卵巢功能保護(hù)的研究已有一段時間，但仍存爭議[11-12]，病例數(shù)較多的Ⅲ期隨機(jī)對照研究較少，因此，是否在化療中普遍采用GnRH相關(guān)藥物保護(hù)卵巢功能存在爭議。

有研究[4]顯示，GnRH激動劑戈舍瑞林與化療聯(lián)合用于絕經(jīng)前期、可手術(shù)切除的、HR陰性的乳腺癌患者，可在一定程度上抑制卵巢功能衰竭，減少了過早停經(jīng)，更改善了生育前景。也有研究[13]顯示，在化療期間使用促黃體生成激素釋放激素激動劑暫時性抑制卵巢功能，可使早期絕經(jīng)前乳腺癌患者早發(fā)性卵巢功能衰竭的發(fā)生率減低17%，可以有效保護(hù)卵巢功能。本研究亦顯示應(yīng)用戈舍瑞林后月經(jīng)恢復(fù)率明顯高于單純化療，與上述研究結(jié)果一致，但上述研究大部分入組患者為HR陽性患者，后續(xù)需要內(nèi)分泌治療，故可能對結(jié)果產(chǎn)生影響。并且本研究尚缺少2 a卵巢早衰率以及后期妊娠率的進(jìn)一步觀察數(shù)據(jù)。

GnRH激動劑保護(hù)卵巢的機(jī)制尚不是很明確，可能的機(jī)制[14]有：GnRH激動劑能抑制下丘腦-垂體-性腺軸，阻止原始卵泡發(fā)育，在化療過程中起到保護(hù)作用；低促性腺激素狀態(tài)可以減少對化療高度敏感的始基卵泡數(shù)目；低雌激素狀態(tài)可以降低卵巢血供，從而減少化療藥物的濃度；GnRH激動劑直接作用于卵巢，激活GnRH受體；GnRH激動劑能上調(diào)性腺內(nèi)抗細(xì)胞凋亡分子的表達(dá)，而其可以對性腺起到保護(hù)作用；GnRH激動劑可能有保護(hù)卵巢的生殖干細(xì)胞的作用。

AMH主要由竇前和竇狀卵泡顆粒細(xì)胞以及次級卵泡產(chǎn)生，其水平與卵泡數(shù)目具有密切的關(guān)聯(lián)性，月經(jīng)規(guī)律的正常女性患者AMH水平波動很小，不受周期影響，近年來很多研究[15-16]表明AMH相較于FSH、E2等能夠更好反映卵巢儲備功能。有研究[6]顯示AMH能夠更早、更好反映卵巢儲備功能的下降，本研究與其結(jié)果一致，但上述研究治療前激素水平與對照組存在差異，并且月經(jīng)恢復(fù)時間明顯高于本研究，考慮可能與上述研究入組多為HR陽性患者有關(guān)，因?yàn)榇祟惢颊咝杞邮軆?nèi)分泌藥物治療數(shù)年。

綜上所述，GnRH激動劑對HR陰性年輕乳腺癌輔助化療患者卵巢功能具有保護(hù)作用，AMH對化療后卵巢儲備功能的評價(jià)可能優(yōu)于E2、FSH。但本研究為小樣本研究，且未對2 a卵巢早衰率以及后期的妊娠率進(jìn)一步研究，下一步將繼續(xù)隨訪并擴(kuò)大樣本量。