張 玲， 鄒多武

1.第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院消化內(nèi)科，上海 200433;2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院消化內(nèi)科

肝臟分泌膽汁，經(jīng)肝總管流入膽囊內(nèi)儲(chǔ)存和濃縮，進(jìn)食時(shí)Oddi括約肌開(kāi)放，膽囊收縮，促使膽汁經(jīng)膽總管流入十二指腸。這一過(guò)程可受內(nèi)在和外在的神經(jīng)及激素的調(diào)節(jié)，無(wú)論何種原因引起膽囊和膽囊管運(yùn)動(dòng)障礙(gallbladder dyskinesia,GD)及Oddi括約肌運(yùn)動(dòng)功能障礙(sphincter of Oddi dysfunction,SOD)，將會(huì)影響膽汁的排出，產(chǎn)生一系列病理生理改變，久之引起膽囊結(jié)石、胰腺炎等，同時(shí)患者可出現(xiàn)一系列癥狀。膽囊和膽道運(yùn)動(dòng)障礙性疾病包括GD及SOD。近年來(lái)，隨著研究的不斷深入，膽道動(dòng)力障礙性疾病越來(lái)越受重視。但其病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，臨床表現(xiàn)繁多，功能檢測(cè)手段僅在少數(shù)醫(yī)院開(kāi)展，使其診斷和治療上仍存在很多爭(zhēng)議，需進(jìn)一步研究探討及證實(shí)。本文就GD和膽管SOD的診治現(xiàn)狀和困惑作一闡述。

1 GD

GD是指膽囊在無(wú)器質(zhì)性病變的情況下，由于膽囊原發(fā)性動(dòng)力紊亂引起的一種疾病，主要表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的上腹部和 (或)右季肋區(qū)持續(xù)性疼痛，但常規(guī)腹部超聲檢查往往提示膽囊無(wú)異常[1]。GD曾被稱為功能性膽囊疾病、膽囊痙攣、無(wú)結(jié)石性膽道疾病、慢性無(wú)結(jié)石性膽囊炎、慢性無(wú)結(jié)石性膽囊功能障礙等。GD的確切病因和發(fā)病機(jī)制尚不明確，推測(cè)與膽囊排空障礙及膽汁初始代謝異常、腦腸軸失調(diào)和內(nèi)臟高敏感有關(guān)。羅馬Ⅳ中膽囊功能障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)(見(jiàn)表1)與羅馬Ⅲ相比，將肝酶和胰酶正常改為支持標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)將膽囊核素掃描排空指數(shù)降低列為支持標(biāo)準(zhǔn)[2]。

表1 GD的羅馬Ⅳ診斷標(biāo)準(zhǔn)Tab 1 Roman Ⅳ diagnostic criteria for GD

GD同其他功能性疾病一樣，首先需要排除膽囊器質(zhì)性疾病，其次還要除外其他更常見(jiàn)的功能性胃腸道疾病。既往關(guān)于GD的研究多關(guān)注膽囊排空指數(shù)，常用的方法有膽道閃爍顯像、核磁共振膽管造影和釓塞酸增強(qiáng)磁共振、實(shí)時(shí)超聲檢查及膽囊收縮素(CCK)激發(fā)試驗(yàn)。99锝(99m Tc)標(biāo)記的亞氨酸醋酸類似物 (HIDA)是一種易被肝臟攝取的化合物。其中CCK-HIDA膽道閃爍顯像應(yīng)用最為廣泛。目前文獻(xiàn)報(bào)道的膽囊排空指數(shù)的正常標(biāo)準(zhǔn)也略有不同，為35%～50%。大多數(shù)研究中，CCK-HIDA檢測(cè)膽囊排空指數(shù)低于35%被診斷為低動(dòng)力性膽道運(yùn)動(dòng)障礙[3]。 CCK-HIDA這一檢查的重要性目前尚存爭(zhēng)議。有研究認(rèn)為，膽囊排空減慢可見(jiàn)于正常無(wú)癥狀個(gè)體，CCK可促進(jìn)腸蠕動(dòng)造成疼痛，該檢查方法的可重復(fù)性較差等[4]。DUCOIN等[5]研究發(fā)現(xiàn)，有些GD患者具有正常的膽囊排空指數(shù)(>35%)。

與膽囊運(yùn)動(dòng)功能下降相比，膽囊運(yùn)動(dòng)亢進(jìn)相關(guān)研究較少，于1999年首次在文獻(xiàn)中報(bào)道，目前被認(rèn)為是由膽囊迅速收縮和排空而引起的。CCK-HIDA掃描可用于診斷高動(dòng)力性膽囊，但診斷標(biāo)準(zhǔn)尚無(wú)統(tǒng)一共識(shí)，文獻(xiàn)報(bào)道中的膽囊排空指數(shù)為65%～90%。膽囊運(yùn)動(dòng)亢進(jìn)引起膽道絞痛的病理生理學(xué)尚不十分清楚。其中一個(gè)可能的解釋是這些患者CCK受體密度增加或CCK分泌增加，從而脂肪食物攝入導(dǎo)致膽囊強(qiáng)烈收縮，因而出現(xiàn)腹痛。膽囊快速排空也可能導(dǎo)致腔內(nèi)壓力增加，膽囊壓力升高可導(dǎo)致黏膜損傷和慢性炎癥(多為術(shù)后病理發(fā)現(xiàn))[6]。

GD的癥狀往往可以自愈，不建議進(jìn)行早期干預(yù)。既往有研究[7]表明，胃腸促動(dòng)力藥可改善膽囊排空功能，減輕患者的癥狀，改善膽囊排空指數(shù)，提示該類藥可能是治療GD的有效藥物。此外，還可予以解痙、調(diào)節(jié)神經(jīng)功能或熊去氧膽酸等藥物。但這些治療方法的價(jià)值尚未得到評(píng)價(jià)。手術(shù)切除膽囊曾被認(rèn)為是治療GD最有效的方法，目前也是GD治療中較為常用的方法[8-9]。因?yàn)槟懩遗趴照系K最終可致膽囊結(jié)石，因此癥狀反復(fù)發(fā)作患者，如有明確膽囊排空障礙的證據(jù)，應(yīng)手術(shù)切除膽囊。據(jù)報(bào)道[9]，目前GD仍是膽囊切除術(shù)的常見(jiàn)指征，約占選擇性膽囊切除術(shù)指征的3.3%。研究中，大多數(shù)患者在膽囊切除后癥狀得到緩解。但膽囊切除術(shù)畢竟為一種有創(chuàng)的治療手段，有風(fēng)險(xiǎn)。此外，膽囊排空指數(shù)正常和亢進(jìn)的GD相關(guān)研究仍較少，且缺乏前瞻性研究，仍需進(jìn)一步設(shè)計(jì)嚴(yán)格的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)，特別是對(duì)非典型癥狀的GD及伴有膽管擴(kuò)張或一過(guò)性肝功能異常的患者。

2 膽管SOD

Oddi括約肌(又稱肝胰壺腹括約肌)由包繞膽管、胰管開(kāi)口處及膽管和胰管的共同管道周圍的括約肌組成。SOD是一種由運(yùn)動(dòng)障礙(功能性)或解剖(機(jī)械性)梗阻引起的臨床綜合征，與腹痛、肝或胰腺酶升高、膽總管或胰管擴(kuò)張或胰腺炎有關(guān)[10]。SOD包括機(jī)械障礙和運(yùn)動(dòng)障礙。通常認(rèn)為膽管括約肌功能障礙更易引起膽道癥狀，而胰管括約肌障礙易引起胰腺病變，但也有動(dòng)力測(cè)定研究表明兩者常共存。目前還不清楚SOD的患病率；但是，在膽囊切除術(shù)后出現(xiàn)不明原因膽道疼痛的患者中，SOD的比例高達(dá)1.5%。膽管SOD確切的病因和發(fā)病機(jī)制尚未闡明，其危險(xiǎn)因素包括膽囊先天性發(fā)育不全、術(shù)前膽石癥、膽結(jié)石碎石、肝移植和酗酒、甲狀腺功能減退等。

與其他功能性胃腸病一樣，SOD診斷較困難，目前缺乏有效、安全的檢測(cè)手段。常見(jiàn)的診斷方法包括肝功檢測(cè)、內(nèi)鏡及影像學(xué)檢查、壓力測(cè)定等。肝功檢測(cè)是反映膽汁排泄的有效指標(biāo)。胃鏡、超聲內(nèi)鏡和影像學(xué)檢查主要用于除外器質(zhì)性疾病，如殘余結(jié)石、膽管狹窄、消化性潰瘍、脂肪肝等。肝膽核素掃描(hepatobiliary scintigraphy, HBS)通過(guò)靜脈注射放射性核素后繪制其在肝膽系統(tǒng)分泌的時(shí)間-活性曲線。本技術(shù)被用于描述膽汁流入十二指腸的速度，以判斷是否存在梗阻的證據(jù)。此外，還可借助嗎啡-新斯的明激發(fā)試驗(yàn)、B超等了解Oddi括約肌運(yùn)動(dòng)情況。Oddi括約肌測(cè)壓術(shù)(sphincter of Oddi manometry, SOM)被認(rèn)為是診斷SOD的金標(biāo)準(zhǔn)，SOM通常是在經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影術(shù)(ERCP)下完成的。但SOM也存在一些不足之處[11]，首先，SOM是一種有創(chuàng)的檢查手段；其次，國(guó)內(nèi)僅有少數(shù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)具有檢測(cè)所需的特殊設(shè)備；再次，鎮(zhèn)靜劑的使用會(huì)影響壓力的測(cè)定，那些無(wú)法進(jìn)行全麻ERCP的患者進(jìn)行SOM的難度大大增加；此外，在SOM過(guò)程中獲得的孤立時(shí)間點(diǎn)的壓力測(cè)量值有時(shí)不能準(zhǔn)確反映Oddi括約肌的動(dòng)態(tài)變化，且存在可重復(fù)性較差等問(wèn)題。

既往膽管SOD被分為三種亞型。2016年提出了最新的羅馬Ⅳ共識(shí)，與羅馬Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)相比，羅馬Ⅳ標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為Ⅲ型膽管SOD不存在括約肌功能障礙，因此剔除了Ⅲ型SOD。原來(lái)診斷為Ⅲ型SOD患者，即便其疼痛是真實(shí)存在的，應(yīng)歸屬于發(fā)作性功能性腹痛范疇。并建議對(duì)膽囊切除術(shù)后腹痛伴有一些客觀異常的Ⅱ型SOD患者診斷為可疑SOD(見(jiàn)表2)[12]。很多將肝酶異常和(或)膽管擴(kuò)張成為診斷標(biāo)準(zhǔn)中的必要條件，而淀粉酶和(或)脂肪酶正常列為支持標(biāo)準(zhǔn)。

表2 既往SOD分類系統(tǒng)與羅馬Ⅳ標(biāo)準(zhǔn)的比較Tab 2 Comparison between the previous SOD classificationsystem and the Roman Ⅳ standard

目前SOD的治療主要基于專家共識(shí)，主要包括藥物治療、內(nèi)鏡治療和外科手術(shù)。其中內(nèi)鏡下括約肌切開(kāi)術(shù)被廣泛用于可疑的括約肌動(dòng)力障礙和狹窄。共識(shí)推薦對(duì)有確定Oddi括約肌梗阻依據(jù)的患者(原Ⅰ型SOD)行內(nèi)鏡下括約肌切開(kāi)術(shù)而無(wú)需測(cè)壓。針對(duì)原Ⅱ型SOD患者進(jìn)行的研究大多都是回顧性、非盲法的，也未采用客觀的評(píng)價(jià)指標(biāo)，目前括約肌切開(kāi)的證據(jù)不強(qiáng)。對(duì)僅表現(xiàn)為膽源性腹痛，實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)檢查正常的患者(原Ⅲ型SOD)，COTTON等[13]開(kāi)展的EPISOD研究表明，不應(yīng)該對(duì)這類SOD患者測(cè)壓，這類患者行膽道或雙括約肌切開(kāi)術(shù)后的預(yù)后與假手術(shù)組比無(wú)優(yōu)勢(shì)，測(cè)壓也不能預(yù)測(cè)治療后反應(yīng)。仍需進(jìn)一步研究明確哪些臨床特征和檢查能夠預(yù)測(cè)對(duì)括約肌切開(kāi)有效。SOD患者介入治療后并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)較高，尤其是ERCP術(shù)后胰腺炎。此外，還包括出血、十二指腸后壁穿孔、遠(yuǎn)期再狹窄等。

綜上，膽道運(yùn)動(dòng)障礙性疾病尚有很多問(wèn)題亟待解決，其診斷和治療上仍存在很多爭(zhēng)議，患者和醫(yī)師均應(yīng)謹(jǐn)慎處置，嚴(yán)格把控手術(shù)適應(yīng)證。此外，目前觀點(diǎn)認(rèn)為，除外臨床研究，一般不建議對(duì)膽囊未切除且無(wú)膽囊結(jié)石的患者行ERCP、測(cè)壓和括約肌切開(kāi)術(shù)。