李杰輝 林焱斌 余光書 張壽雄 劉友瑛 許宏濱

【摘 要】目的：觀察桂枝芍藥知母湯聯(lián)合甲氨蝶呤治療寒熱錯(cuò)雜型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床療效和安全性。方法：將82例寒熱錯(cuò)雜型活動(dòng)期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組41例。對(duì)照組口服甲氨蝶呤治療，治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用桂枝芍藥知母湯治療，2組均根據(jù)疼痛程度酌情使用塞來昔布膠囊。2組均以12周為1個(gè)療程。觀察2組中醫(yī)證候療效、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及DAS28-ESR積分。結(jié)果：治療組脫落1例，顯效10例，有效28例，無效2例，總有效率為95.00%;對(duì)照組脫落2例，顯效6例，有效18例，無效15例，總有效率為61.54%。2組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。治療后，2組患者C-反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率、類風(fēng)濕因子、免疫球蛋白（IgG、IgA、IgM）水平及DAS28-ESR積分較治療前均明顯降低（P < 0.05），且治療組低于對(duì)照組（P < 0.05）。在塞來昔布膠囊使用的數(shù)量、天數(shù)及不良反應(yīng)發(fā)生率方面，治療組均明顯少于對(duì)照組（P < 0.05）。結(jié)論：桂枝芍藥知母湯聯(lián)合甲氨蝶呤治療寒熱錯(cuò)雜型活動(dòng)期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，能進(jìn)一步改善患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及關(guān)節(jié)功能，減輕疼痛，臨床療效與安全性更優(yōu)。

【關(guān)鍵詞】 關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕;寒熱錯(cuò)雜型;桂枝芍藥知母湯;甲氨蝶呤;塞來昔布;臨床療效

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種病因不明的以反復(fù)多關(guān)節(jié)滑膜炎為特征的慢性、全身性自身免疫性疾病。其發(fā)病率約為1.0%[1]，臨床主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛、腫脹，嚴(yán)重者出現(xiàn)骨質(zhì)破壞，造成關(guān)節(jié)畸形，活動(dòng)障礙，多呈周圍性、對(duì)稱性分布，病情反復(fù)，遷延不愈[2]，患病10年致殘率約60%，30年致殘率則高達(dá)90%[3]，有“不死的癌癥”之稱。目前，西藥是臨床治療的主要手段，包括改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）、糖皮質(zhì)激素、非甾體抗炎藥（NSAIDs）及生物制劑等，但因存在不同程度的不良反應(yīng)，長(zhǎng)期應(yīng)用其安全性仍有待進(jìn)一步探究[4]。我國(guó)中醫(yī)藥臨床應(yīng)用具有悠久的歷史，現(xiàn)代基礎(chǔ)及臨床研究也促進(jìn)了其療效的不斷提升。筆者采用桂枝芍藥知母湯聯(lián)合常規(guī)西藥治療RA患者41例，現(xiàn)總結(jié)報(bào)告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2014年6月至2017年6月在廈門大學(xué)附屬福州第二醫(yī)院住院治療的寒熱錯(cuò)雜型活動(dòng)期RA患者82例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組，每組41例。治療組男9例，女32例;年齡45～70歲，平均（59.43±9.69）歲;病程4～12年，平均（6.64±2.65）年。對(duì)照組男11例，女30例;年齡43～69歲，平均（58.36±9.15）歲;病程3～12.5年，平均（6.18±2.53）年。2組患者在性別、年齡、病程等方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。本研究通過廈門大學(xué)附屬福州第二醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 按照2009年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）及2010年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）修定的RA分類標(biāo)準(zhǔn)[5]。

1.2.2 中醫(yī)證型標(biāo)準(zhǔn) 按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]及《實(shí)用中醫(yī)風(fēng)濕病學(xué)》[7]中對(duì)RA的診斷，屬于寒熱錯(cuò)雜型：主癥為關(guān)節(jié)腫痛，觸之發(fā)熱或不熱，畏寒或發(fā)熱;次癥為舌苔黃白相間，全身熱象不明顯，脈弦數(shù)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)證型標(biāo)準(zhǔn);②無相關(guān)藥物使用禁忌證;③近1個(gè)月未接受其他影響藥品評(píng)價(jià)的治療;④患者自愿且簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①殘疾等喪失正?；顒?dòng)能力者;②重疊其他風(fēng)濕病者;③合并嚴(yán)重臟器疾病者;

④有嚴(yán)重精神疾病不能配合治療者;⑤妊娠或哺乳期婦女;⑥合并嚴(yán)重消化性潰瘍者。

2 方 法

2.1 治療方法 對(duì)照組口服甲氨蝶呤片（上海信誼藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31020644，規(guī)格2.5 mg），每次7.5 mg，每周1次;塞來昔布膠囊（輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20140072，規(guī)格0.1 g），每次0.1 g，按需給藥（關(guān)節(jié)疼痛時(shí)服用，疼痛緩解停服）。治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加服桂枝芍藥知母湯（藥物組成：桂枝15 g、知母10～15 g、芍藥10～30 g、麻黃10 g、生姜10 g、防風(fēng)10 g、白術(shù)10 g、制附子10～30 g、甘草10 g），所用中藥飲片均由康美藥業(yè)提供，為同一批號(hào)，并統(tǒng)一煎煮，真空袋包裝，每劑2袋，每袋200 mL，每次1袋，每日早、晚飯后溫服。2組均以12周為1個(gè)療程。

2.2 觀察指標(biāo) 觀察2組治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，包括紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、類風(fēng)濕因子（RF）、免疫球蛋白（IgA、IgG、IgM）。參照國(guó)際28處關(guān)節(jié)疼痛活動(dòng)性評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)[7]，檢查2組患者治療前后的腫脹關(guān)節(jié)數(shù)（S），壓痛關(guān)節(jié)數(shù)（T），根據(jù)公式計(jì)算得出DAS28-ESR積分。觀察2組塞來昔布膠囊的使用數(shù)量及治療天數(shù)。觀察2組患者治療第0，6，12周的安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)：血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)、肝腎功能及心電圖檢查。觀察2組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2.3 中醫(yī)證候療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 觀察2組患者治療前后的中醫(yī)證候：關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、發(fā)熱或發(fā)冷、壓痛、屈伸不利，口渴，汗出，惡寒發(fā)熱，肢體不溫，腰膝酸軟，晨僵。按照2002版《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]中癥狀量化評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行證候積分統(tǒng)計(jì)并做中醫(yī)證候療效評(píng)定。臨床痊愈：中醫(yī)癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%。

顯效：中醫(yī)癥狀、體征明顯改善，證候積分減少70%～ < 95%。有效：中醫(yī)癥狀、體征有所改善，證候積分減少30%～ < 70%。無效：中醫(yī)癥狀、體征無明顯改善，甚或加重，證候積分減少 < 30%。

計(jì)算公式 = [（治療前積分-治療后積分）/治療前積分]×100%。

2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以表示，根據(jù)是否符合正態(tài)分布，采用成組t檢驗(yàn)或者秩和檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn);等級(jí)資料比較采用Ridit分析。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié) 果

3.1 脫落情況 在研究過程中，治療組有1例患者因工作調(diào)動(dòng)無法按時(shí)來院隨訪而脫落，對(duì)照組有2例患者因聯(lián)合生物制劑治療而退出。

3.2 2組患者中醫(yī)證候療效比較 治療組總有效率為95.00%，顯著高于對(duì)照組的61.54%，2組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表1。

3.3 2組患者治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及DAS28-ESR積分比較 治療后，2組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及DAS28-ESR積分較治療前均改善（P < 0.05），且治療組較對(duì)照組改善明顯（P < 0.05）。見表2。

3.4 2組患者塞來昔布膠囊使用情況比較 治療組塞來昔布膠囊總用量（2810.72±484.23）mg，總用時(shí)（16.42±4.33）d;對(duì)照組塞來昔布膠囊總用量（3968.25±625.28）mg，總用時(shí)（22.73±8.86）d。2組塞來昔布膠囊用量及用藥天數(shù)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。

3.5 安全性評(píng)價(jià) 所有研究對(duì)象各項(xiàng)安全性指標(biāo)均未見明顯異常，2組治療方案均安全可靠。

3.6 2組患者不良反應(yīng)情況 治療過程中，治療組出現(xiàn)1例胃脘脹悶，繼續(xù)服用中藥5～7 d后癥狀緩解，2例口腔潰瘍，1周內(nèi)均自行緩解，不良反應(yīng)發(fā)生率為7.50%。對(duì)照組有4例出現(xiàn)惡心欲嘔，予對(duì)癥處理后癥狀緩解，1例胃脘脹悶及1例口腔潰瘍，休息后均自行緩解，不良反應(yīng)發(fā)生率為15.38%。2組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。

4 討 論

RA是臨床常見的自身免疫性疾病之一，致殘率高，易反復(fù)，且常涉及多器官、多系統(tǒng)，可嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[1]。其治療目的是緩解病情進(jìn)展、減輕關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng)、保持關(guān)節(jié)活動(dòng)度[8]。目前，臨床治療RA的方法較多，但尚缺乏特異有效的防治手段。在西藥治療中，DMARDs雖對(duì)關(guān)節(jié)腫痛無直接治療作用，但對(duì)關(guān)節(jié)炎病變發(fā)展有一定延緩作用，其中甲氨蝶呤是目前治療RA的首選藥物[9]，具有較好的耐受性，但存在胃腸道反應(yīng)、肝腎功能損害、白細(xì)胞和血小板減少等不良反應(yīng)。薈萃分析顯示，相較于甲氨蝶呤聯(lián)合一種靶向生物制劑，3種傳統(tǒng)DMARDs（甲氨蝶呤+柳氮磺吡啶+羥氯喹）聯(lián)合應(yīng)用對(duì)疾病活動(dòng)度能有更好的控制效果[10]。糖皮質(zhì)激素用于急性期可迅速抑制炎性反應(yīng)，延緩RA早期關(guān)節(jié)破壞，常與DMARDs聯(lián)合應(yīng)用。但該類藥不良反應(yīng)多，停藥后易復(fù)發(fā)[11]。NSAIDs僅能減輕患者的臨床癥狀，且須加用DMARDs才能盡早有效控制病情[12]。生物制劑通過阻斷關(guān)鍵炎癥介質(zhì)或參與調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，可有效緩解癥狀，預(yù)防關(guān)節(jié)破壞，是臨床一大突破;但存在過敏和感染等風(fēng)險(xiǎn)，且價(jià)格昂貴，長(zhǎng)期使用無疑加重患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[13]。目前，西藥治療能有效改善RA病情，緩解患者癥狀。本研究顯示，對(duì)照組治療后ESR、CRP、RF、IgA、IgG、IgM等水平均較治療前改善，關(guān)節(jié)疼痛、腫脹及活動(dòng)障礙均得到緩解;但仍存在一定局限性，對(duì)照組治療過程中，需聯(lián)合應(yīng)用以控制癥狀的NSAIDs使用量更大，并且不良反應(yīng)發(fā)生率更高，主要與胃腸道不耐受有關(guān)。

RA屬中醫(yī)學(xué)“痹證”范疇，又屬“尪痹”“歷節(jié)”“鶴膝風(fēng)”等?！毒霸廊珪吩唬骸吧w痹者，閉也，以氣血為邪所閉，不得通行而為病也?！笨梢姎庋郎?，經(jīng)脈不通多為痹證致病基礎(chǔ)?！端貑枴け哉撈吩疲骸帮L(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹，其風(fēng)氣勝者為行痹，寒氣勝者為痛痹，濕氣勝者為著痹也?！奔达L(fēng)寒濕邪雜合侵襲，阻遏經(jīng)絡(luò)氣血，可成痹證;而《馮氏錦囊秘錄》就此作了補(bǔ)充——“《經(jīng)》言：止有風(fēng)寒濕三痹，此更有熱者，蓋郁久成熱，熱在三氣之內(nèi)變生耳”?！端貑枴芬嘣疲骸捌錈嵴?，陽(yáng)氣多，陰氣少，病氣勝，陽(yáng)遭陰，故為痹熱?！闭f明除風(fēng)寒濕三邪外，熱邪亦致痹。熱之何來，可為外之熱邪;可為臟腑移熱，復(fù)遇他邪客搏經(jīng)絡(luò)，郁而化熱;亦可為素體陽(yáng)氣盛，與病氣相引，耗傷內(nèi)陰而生熱。熱邪耗氣傷陰，閉阻經(jīng)脈，而發(fā)為痹證。然“營(yíng)衛(wèi)之氣，亦令人痹乎？……逆其氣則病，從其氣則愈”，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了痹證的發(fā)生與營(yíng)衛(wèi)之氣順逆與否密切相關(guān)。若營(yíng)衛(wèi)不和，腠理疏松，則外邪易襲，致氣血凝滯，脈絡(luò)不暢，而發(fā)為痹證;若營(yíng)衛(wèi)之氣分行其道，各司其職，則“正氣存內(nèi)，邪不可干”。故又云：“不與風(fēng)寒濕氣合，故不為痹?！绷峙迩僭凇额愖C治裁》中也對(duì)此作了補(bǔ)充“諸痹……由營(yíng)衛(wèi)先虛，腠理不密，風(fēng)寒濕乘虛內(nèi)襲，正氣為邪所阻……久而成痹”，即營(yíng)衛(wèi)不固，感邪日久，漸次傷正亦可為痹?？梢?，外邪侵襲、正氣虧虛、氣血瘀滯是RA的主要病機(jī)，其中正氣虧虛是內(nèi)在因素，而往往以營(yíng)衛(wèi)不和首當(dāng)其沖;外邪侵襲是外在因素，而以風(fēng)、寒、濕、熱多見。虛實(shí)并見，寒熱錯(cuò)雜，表里皆病是其主要特征。因此，RA在治法上應(yīng)以活血通絡(luò)、祛邪扶正、調(diào)和營(yíng)衛(wèi)為基礎(chǔ)。

在《傷寒雜病論》中，張仲景根據(jù)痹證的不同方證創(chuàng)立了諸多名方，其中，《金匱要略·中風(fēng)歷節(jié)病脈證并治第五篇》基于營(yíng)衛(wèi)不和致痹理論創(chuàng)立了桂枝芍藥知母湯，其方證“諸肢節(jié)疼痛，身體羸，腳腫如脫，頭眩，短氣，溫溫欲吐，桂枝芍藥知母湯主之”。此為久痹歷節(jié)之證，乃病久正虛，風(fēng)寒濕侵入筋骨關(guān)節(jié)，營(yíng)衛(wèi)不利，氣血凝澀所致，以身體瘦弱，關(guān)節(jié)腫大、變形、劇烈疼痛，頭暈氣短為特征。因風(fēng)寒濕侵入日久，有漸次化熱傷陰之象，除原文所述癥狀外，尚應(yīng)有發(fā)熱，故用桂枝芍藥知母湯祛風(fēng)除濕、溫經(jīng)散寒、滋陰清熱。方中桂枝為君，能通陽(yáng)，可祛風(fēng)寒、通經(jīng)脈，調(diào)營(yíng)衛(wèi);知母滋陰潤(rùn)燥，又清熱瀉火，使清熱不傷正，滋陰不戀邪;芍藥養(yǎng)血活血，緩急止痛，與知母共為臣藥，防辛燥之劑傷陰過甚;麻黃辛溫開散，宣腠理，給邪以出路;生姜溫中止嘔，解肌散寒，助麻黃散邪外出。防風(fēng)勝濕祛風(fēng)，散一身之風(fēng)邪;白術(shù)培土益氣以燥濕，除一身之濕邪;附子溫經(jīng)通絡(luò)，散一身之寒邪;三藥合用，共治痹證之外因。甘草健脾和中，調(diào)和諸藥，與桂枝、芍藥相伍，取桂枝湯證傷寒表虛之意，解肌發(fā)表，調(diào)和營(yíng)衛(wèi)，使氣血和暢，共治痹證之內(nèi)因。本方著眼全局，諸藥合用，既祛風(fēng)濕，除寒熱，又調(diào)營(yíng)衛(wèi)，和氣血，表里兼顧，且不忘扶正，兼顧臟腑，虛實(shí)皆療。言其治法，則汗、清、溫、補(bǔ)、和五法并施，雖一方，而桂枝湯、麻黃加術(shù)湯、桂枝附子湯、甘草桂枝湯數(shù)方之意俱焉，清·李彣于《金匱要略廣注》稱桂枝芍藥知母湯“誠(chéng)治歷節(jié)病之圣方也”，實(shí)不為過。

本研究中，治療組在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上加用桂枝芍藥知母湯，對(duì)降低ESR、CRP炎癥指標(biāo)及RF、IgG、IgA、IgM免疫指標(biāo)有促進(jìn)作用，在改善關(guān)節(jié)疼痛、腫脹及活動(dòng)障礙評(píng)分上均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。因此，桂枝芍藥知母湯改善RA病情活動(dòng)性，控制其進(jìn)展具有良好作用，這與既往研究一致[8]。大量基礎(chǔ)研究表明，桂枝芍藥知母湯可通過調(diào)節(jié)多個(gè)交聯(lián)靶分子及多條信號(hào)通路扭轉(zhuǎn)炎癥-免疫系統(tǒng)失衡，調(diào)節(jié)滑膜細(xì)胞增殖和凋亡，從而發(fā)揮治療RA的作用[14-15]。這可能是本方治療RA取得良好療效的重要機(jī)制之一。在中醫(yī)癥狀總積分、中醫(yī)證候療效方面，桂枝芍藥知母湯也充分發(fā)揮了中醫(yī)整體觀念的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，其對(duì)中醫(yī)證候的改善有效率達(dá)95.00%，明顯緩解了患者惡寒發(fā)熱、肢體不溫、腰膝酸軟等主觀不適，提高患者的生活質(zhì)量;并且減少了NSAIDs的使用，降低治療過程中不良反應(yīng)的發(fā)生率。在安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)觀測(cè)上，2組患者均未發(fā)現(xiàn)明顯異常，治療期間表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性;但本研究中，患者用藥時(shí)間及觀測(cè)時(shí)間僅為12周，遠(yuǎn)期效果及安全性有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，桂枝芍藥知母湯聯(lián)合常規(guī)西藥治療寒濕錯(cuò)雜型活動(dòng)期RA，能安全、有效地改善患者關(guān)節(jié)功能，促進(jìn)相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的恢復(fù)，值得臨床推廣。

5 參考文獻(xiàn)

[1] 孫玥，劉健，方利，等.604例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的焦慮抑郁情緒及相關(guān)性研究[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2016，5（9）：9-15.

[2] BAJRAKTARI IH，REXHEPI S，BERISHA I，et al.Prevalence of asymptomatic arterial aypertension and its correlation with inflammatory activity in early rheumatoid arthritis[J].Open Access Maced J Med Sci，2017，5（5）：641-644.

[3] AVOUAC J，MEUNE C，CHENEVIER-GOBEAUX C，et al.Inflammation and disease activity are associated with high circulating cardiac markers in rheumatoid arthritis independently of traditional cardiovascular risk factors[J].J Rheumatol，2014，41（2）：248-255.

[4] 張錦花，殷海波，石白.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病因病機(jī)與治療研究進(jìn)展[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2013，2（7）：62-66.

[5] ALETAHA D，NEOGI T，SILMAN A J，et al.2010 Rheumatoid arthritis classification criteria：an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative[J].Arthritis Rheum，2010，62（9）：2569-2581.

[6] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）[M].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2002：115-119.

[7] 王承德，沈丕安，胡蔭奇.實(shí)用中醫(yī)風(fēng)濕病學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2009：126-131.

[8] 陳震霖，張碩.加減桂枝芍藥知母湯合益腎除濕丸治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的療效觀察[J].中成藥，2017，39（7）：1539-1541.

[9] NEGREI C，BOJINCA V，BALANESCU A，et al.Management of rheumatoid arthritis：Impact and risks of various therapeutic approaches[J].Exp Ther Med，2016，11（4）：1177-1183.

[10] 盧向陽(yáng)，唐芳，陳琳英，等.甲氨蝶呤片聯(lián)合不同抗風(fēng)濕藥物治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床觀察[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2018，7（2）：14-18，32.

[11] 邱勇，陳龍全，劉紅.糖皮質(zhì)激素在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的運(yùn)用[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2017，6（2）：53-55.

[12] GRIGORIOU A，IBRAHIM F，CHAABO K，et al.Cardiovascular risk with NSAIDs in rheumatoid arthritis：an analysis using routinely collected data[J].Rheumatology（Oxford），2016，55（4）：763-764.

[13] ZAMORA-ATENZA C，DIAZ-TORNE C，GELI C，et al.Adalimumab regulates intracellular TNFα production in patients with rheumatoid arthritis[J].Arthritis Res Therapy，2014，16（4）：R153.

[14] 王永輝，房樹標(biāo)，李艷彥，等.桂枝芍藥知母湯對(duì)尿酸鈉誘導(dǎo)的大鼠巨噬細(xì)胞Toll-MyD88信號(hào)通路炎性信號(hào)表達(dá)的影響[J].中醫(yī)學(xué)報(bào)，2017，32（5）：784-788.

[15] GUO Q，XIA M，ZHANG Y，et al.Guizhi-Shaoyao-Zhimu decoction attenuates rheumatoid arthritis partially by reversing inflammation-immune system imbalance[J].J Transl Med，2016，14（1）：165.

收稿日期：2018-10-25;修回日期：2018-12-03