盧憲中 茅藝偉 喬友林 陳 文

據(jù)《2015中國癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)》統(tǒng)計(jì)，我國2015年宮頸癌發(fā)病率逾98.9/10萬，死亡率高達(dá)30.5/10萬，且均呈逐年上升態(tài)勢。2009年以來，農(nóng)村兩癌篩查項(xiàng)目納入政府工作計(jì)劃，乳腺癌篩查和宮頸癌篩查成為政府工作的重點(diǎn)。政府有組織有規(guī)律地對適齡婦女進(jìn)行宮頸癌篩查，將有助于降低宮頸癌發(fā)病率和死亡率。

宮頸癌篩查可采用巴氏涂片法，這種方法依賴于實(shí)驗(yàn)室人員的操作和主觀解讀，漏診率較高。宮頸癌篩查也可使用液基薄層細(xì)胞學(xué)檢測（TCT），TCT特異性較高，靈敏度稍差[1]。近年來，宮頸癌病因人類乳頭狀瘤病毒（HPV）檢測成為宮頸癌篩查的方法之一。感染HPV 16/18的婦女發(fā)展為臨床相關(guān)的、中度或重度宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變（CIN）的風(fēng)險(xiǎn)特別高[2]。入組47 000名女性的ATHENA研究是美國最大規(guī)模的宮頸癌篩查臨床研究，該研究發(fā)現(xiàn)，即使巴氏涂片檢測結(jié)果為陰性，如果HPV 16/18結(jié)果為陽性，每10名女性中仍會有1人存在宮頸癌前病變[3]。Cobas?HPV基因檢測是基于病因?qū)W的分子水平檢測方法，同時(shí)檢測HPV 16/18兩種基因型，以及其他12種高風(fēng)險(xiǎn)HPV基因型，能更加客觀地評估是否已有癌前病變或存在進(jìn)展為癌前病變的高風(fēng)險(xiǎn)。2014年，國家兩癌篩查項(xiàng)目也啟動了以HPV檢測為初篩方法的試點(diǎn)項(xiàng)目。2016年，國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了CINtec?PLUS細(xì)胞學(xué)檢測，該檢測旨在改善宮頸癌前病變的檢測和早期干預(yù)，可對HPV檢測結(jié)果為陽性的患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層[4]。如果CINtec PLUS檢測結(jié)果為陽性，則意味著存在CIN2或以上病變，應(yīng)立即進(jìn)行陰道鏡檢查；如果CINtec PLUS檢測結(jié)果為陰性，則可隨訪1年后再進(jìn)行復(fù)查。因此，引入CINtec PLUS檢測可以降低陰道鏡轉(zhuǎn)診率，減少患者不必要的檢查與后續(xù)治療[5]。

不同宮頸癌篩查策略產(chǎn)生的費(fèi)用和疾病管理效果均不同。高性價(jià)比的篩查策略能以較低的投入獲取更大的篩查效能。本研究通過文獻(xiàn)回顧和建模分析，計(jì)算多種篩查策略的成本和效果，為優(yōu)選篩查策略提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 篩查策略

2016年，美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會推薦的宮頸癌篩查及預(yù)防指南建議，HPV聯(lián)合細(xì)胞學(xué)篩查可每5年進(jìn)行1次篩查；如果采用單獨(dú)細(xì)胞學(xué)篩查，則每3年進(jìn)行 1次篩查[6]。HPV檢測用于初篩在同樣的篩查間隔下，和單獨(dú)細(xì)胞學(xué)篩查或聯(lián)合篩查具有同等或更優(yōu)的篩查效率[7]。

本研究納入考察的篩查策略分為兩大類：一類是細(xì)胞學(xué)檢測初篩為主，每3年進(jìn)行1次篩查，包括（A0）單純細(xì)胞學(xué)檢測初篩、（A1）細(xì)胞學(xué)初篩結(jié)合CINtec PLUS分流；另一類是病毒學(xué)檢測初篩為主，每5年進(jìn)行1次篩查，包括（B0）HPV初篩結(jié)合細(xì)胞學(xué)分流策略、（B1）HPV基因分型初篩結(jié)合細(xì)胞學(xué)分流策略和（B2）HPV基因分型初篩結(jié)合CINtec PLUS分流策略（圖1）。

1.2 研究模型

研究建立Markov模型（圖2），包括宮頸癌疾病自然史的7個健康狀態(tài)：無高危HPV感染、高危HPV感染、無CIN、CIN1、CIN2、CIN3、浸潤性宮頸癌和死亡。模擬1000 000人群中30歲到65歲的婦女采用不同篩查策略時(shí)宮頸癌疾病的發(fā)生/發(fā)展情況，模型共進(jìn)行兩輪篩查。篩查初始年齡和終止年齡基于世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)布的《子宮頸癌綜合防治基本實(shí)踐指南》。模型假設(shè)包括人群假設(shè)、檢測假設(shè)、費(fèi)用假設(shè)、患者假設(shè)、自然病程假設(shè)[8]。

研究檢索了 Pubmed等英文數(shù)據(jù)庫以及中國期刊全文數(shù)據(jù)庫等中文數(shù)據(jù)庫，選取與宮頸癌篩查、診斷和治療相關(guān)的中英文文獻(xiàn)。

篩查策略中涉及的各種檢測方法的靈敏度和特異度見表1。

表1 各種檢測方法對CIN2的靈敏度和特異度[2,9](%)

從中國醫(yī)療服務(wù)體系角度進(jìn)行分析，納入直接醫(yī)療成本，篩查或診斷成本包括門診費(fèi)用、細(xì)胞學(xué)檢測費(fèi)用、HPV檢測費(fèi)用、陰道鏡檢查及組織活檢等費(fèi)用，參考2015年政府組織篩查HPV檢測試點(diǎn)項(xiàng)目的財(cái)政補(bǔ)貼標(biāo)準(zhǔn)[10]；CIN2以及CIN3的治療費(fèi)用以及宮頸癌的治療費(fèi)用來源于文獻(xiàn)[11]（表2）。

圖1 宮頸癌篩查策略(包括細(xì)胞學(xué)初篩和病毒學(xué)初篩)

圖2 Markov模型

表2 費(fèi)用數(shù)據(jù)(元)

1.3 分析方法

篩查效果的指標(biāo)包括 CIN2以及以上病變的檢出率、宮頸癌的年發(fā)病數(shù)和年死亡數(shù)；費(fèi)用的指標(biāo)包括年總費(fèi)用、篩查婦女的年人均費(fèi)用，以及每發(fā)現(xiàn)1例CIN2及以上病變的費(fèi)用。

2 結(jié)果

2.1 篩查效果

細(xì)胞學(xué)初篩策略組中，A1策略的CIN2+檢出率、宮頸癌年發(fā)病數(shù)和年死亡數(shù)均優(yōu)于A0策略，在細(xì)胞學(xué)初篩中引入CINtec PLUS作為分流具有更好的篩查效果。HPV初篩組中，三個效果指標(biāo)均為B2優(yōu)于B1，B1優(yōu)于B0，在HPV初篩中引入16/18基因分型以及CINtec PLUS作為分流手段具有最好的篩查效果。將兩組策略進(jìn)行對比，HPV初篩組的指標(biāo)普遍優(yōu)于細(xì)胞學(xué)初篩組，見表3。

2.2 預(yù)算影響

細(xì)胞學(xué)初篩策略組中，A1的年總費(fèi)用比A0略高1.2%，但每發(fā)現(xiàn)1例CIN2及以上病變年費(fèi)用A1比A0低7.4%；HPV初篩組中，隨著引入16/18分型和CINtec PLUS，年總費(fèi)用以及篩查婦女年人均費(fèi)用增加，而每發(fā)現(xiàn)1例CIN2及以上病變費(fèi)用逐漸減少。B2年總費(fèi)用比B1多花費(fèi)1.1%，但每發(fā)現(xiàn)1例CIN2及以上病變年費(fèi)用節(jié)省了 6.3%；B2年總費(fèi)用比 B0多花費(fèi)3.3%，但每發(fā)現(xiàn)1例CIN2及以上病變年費(fèi)用節(jié)省費(fèi)用 13.3%。將兩組策略進(jìn)行對比，HPV初篩組的年總費(fèi)用和篩查婦女年人均篩查費(fèi)用普遍低于細(xì)胞學(xué)初篩組。見表4。

3 討論

宮頸癌進(jìn)展較為緩慢，其發(fā)展過程中存在時(shí)間較長的、可逆轉(zhuǎn)的癌前病變期，從CIN發(fā)展為癌癥需要若干年，而CIN的治愈率極高。因此，CIN2及以上病變檢出率較高的宮頸癌篩查策略可以大大減少宮頸癌的發(fā)生，有助于降低宮頸癌的發(fā)病率和死亡率。

在細(xì)胞學(xué)檢測初篩的宮頸癌篩查策略中，CINtec PLUS檢測作為分流方案能夠發(fā)現(xiàn)更多CIN2及以上病變，每發(fā)現(xiàn)1例病變平均所需費(fèi)用更少，并且可以降低宮頸癌年發(fā)病數(shù)和死亡數(shù)。在 HPV檢測初篩的宮頸癌篩查策略中，初篩進(jìn)行16/18分型有助于發(fā)現(xiàn)更多CIN2及以上病變，每發(fā)現(xiàn)1例病變平均所需費(fèi)用更少，并可降低宮頸癌年發(fā)病數(shù)及死亡數(shù)；再引入CINtec PLUS檢測，作為分流方案可發(fā)現(xiàn)最多CIN2及以上的病變，每發(fā)現(xiàn)1例病變平均所需費(fèi)用最少，并可最大程度降低宮頸癌年發(fā)病數(shù)及死亡數(shù)。

表3 不同篩查策略的效果比較(每1000 000人)

表4 不同篩查策略的預(yù)算影響比較(每1000 000人)

通常情況下，HPV初篩相對細(xì)胞學(xué)初篩可適當(dāng)延長篩查間隔，從而在小幅降低疾病管理年均總費(fèi)用的同時(shí)大幅提高篩查效果；在 5種考察的宮頸癌篩查方案中，如果總預(yù)算可以承受，HPV 16/18分型初篩結(jié)合CINtec PLUS分流方案的CIN2檢出率最高、宮頸癌年發(fā)生數(shù)和死亡數(shù)最少，可視為最佳篩查方案。

本研究采用模型分析方法對婦女宮頸癌篩查的不同策略進(jìn)行效果與費(fèi)用的比較，模型所使用的部分臨床數(shù)據(jù)來源于發(fā)達(dá)國家的研究，可能不能精確反映我國宮頸癌的篩查與疾病發(fā)生發(fā)展情況。模型僅考慮了直接醫(yī)療費(fèi)用，未納入生產(chǎn)力損失等費(fèi)用，可能會低估各篩查策略的疾病管理成本。