楊 洋，靳 艷,)，毛偉敏，肖凡凱)，王盼盼)，尹艷春)，胡守佳)，王海玲)，范宗民)，宋 昕) ，趙學(xué)科)，王建坡，王立東)

1)鄭州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)與病理生理學(xué)教研室 鄭州 450001 2)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院河南省食管癌重點(diǎn)開放實(shí)驗(yàn)室；省部共建食管癌防治國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 鄭州 450052 3)新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院組織學(xué)與胚胎學(xué)教研室 河南新鄉(xiāng) 453003 4)浙江省腫瘤醫(yī)院胸部腫瘤外科 杭州 310022 5)安陽市腫瘤醫(yī)院腫瘤防治辦公室 河南安陽 455000

賁門癌是我國北部最常見的惡性腫瘤之一，近年來其發(fā)病率逐年升高[1]。目前對(duì)賁門腺癌(gastric cardia adenocarcinoma,GCA)尚無獨(dú)立的病理分期標(biāo)準(zhǔn)，一般采用食管癌的TNM分期標(biāo)準(zhǔn)。TNM分期仍然是消化系統(tǒng)惡性腫瘤術(shù)后預(yù)后評(píng)估的金指標(biāo)[2]，但其用于評(píng)估最佳手術(shù)時(shí)機(jī)或術(shù)前預(yù)測生存率的意義很有限，因此需要尋找一個(gè)補(bǔ)充性預(yù)后指標(biāo)。近年來有研究[3-4]結(jié)果提示腫瘤患者術(shù)前營養(yǎng)免疫狀況與惡性腫瘤患者的術(shù)后住院時(shí)間、并發(fā)癥發(fā)生情況、生存狀況、生活質(zhì)量有明顯的相關(guān)性。預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)(prognostic nutritional index,PNI)是Buzby等[5]于1980年提出的反映營養(yǎng)免疫狀況的指標(biāo)，1984年Onodera等[6]進(jìn)一步完善并提出其計(jì)算公式。近年來，大量的研究[7-11]證實(shí)術(shù)前PNI對(duì)包括食管癌和胃癌等消化系統(tǒng)在內(nèi)的不同系統(tǒng)惡性腫瘤的預(yù)后有重要價(jià)值。本研究旨在研究術(shù)前PNI與GCA患者臨床特征之間的關(guān)系及其對(duì)術(shù)后預(yù)后評(píng)估的價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象回顧性分析了2003年2月到2008年1月于河南省安陽市腫瘤醫(yī)院接受根治性切除術(shù)并經(jīng)病理確診為GCA的627例患者的資料?；颊呔鶃碓从谫S門癌高發(fā)區(qū)，資料來自河南省食管癌重點(diǎn)開放實(shí)驗(yàn)室50萬例食管癌和賁門癌臨床信息數(shù)據(jù)庫。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理確診為GCA并接受根治性手術(shù)治療。②術(shù)前未進(jìn)行放化療及其他抗感染治療。③術(shù)前血常規(guī)及肝功能的檢測結(jié)果完整。④隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他類型惡性腫瘤。②術(shù)前1個(gè)月內(nèi)有影響外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)的疾病，如肝硬化、感染等。本研究收集的臨床指標(biāo)有：確診年齡，性別，治療方式，病理特征(腫瘤類型、腫瘤長徑、分化程度、切緣狀況、TNM分期)，術(shù)前1周內(nèi)血常規(guī)及肝功能檢查(淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血清白蛋白水平)，隨訪結(jié)果。參照根據(jù)第6版美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)食管癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合術(shù)后病理組織學(xué)報(bào)告確定本組GCA患者的TNM分期。

1.2隨訪從確診日開始，采用電話或入戶方式進(jìn)行隨訪?；颊叱鲈汉蟮谝荒昝?個(gè)月隨訪一次，以后每年隨訪一次，末次隨訪時(shí)間為2018年11月11日。以死亡為終點(diǎn)事件。

1.3PNI計(jì)算方法根據(jù)術(shù)前1周內(nèi)血常規(guī)及肝臟功能指標(biāo)檢測結(jié)果計(jì)算PNI 。PNI=10×血清白蛋白(g/dL)+0.005×淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(個(gè)/mL)[6]。1 g/dL=10 g/L。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 21.0進(jìn)行分析。繪制術(shù)前PNI判定術(shù)后5 a生存的ROC曲線，選取最佳截?cái)嘀?。不同術(shù)前PNI水平患者確診年齡、性別、腫瘤長徑、分化程度、切緣狀況和TNM分期的比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier法繪制不同臨床病理特征患者的生存曲線并進(jìn)行l(wèi)og-rank檢驗(yàn)；采用Cox回歸模型篩選GCA術(shù)后預(yù)后的獨(dú)立影響因素。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1臨床資料627例患者確診年齡23～84歲，中位數(shù)(P25，P75)為63(57,69)歲；其中男461例，女166例；腫瘤長徑<5 cm者256例，≥5 cm者371例；中高分化145例，低分化482例；切緣凈565例，不凈62例；TNM分期0+Ⅰ期41例，Ⅱ期104例，Ⅲ期305例，Ⅳ期177例。

2.2PNI界值的確定PNI判定術(shù)后5 a生存的ROC曲線見圖1，曲線下面積為0.650；最佳截?cái)嘀禐?5.5，此時(shí)敏感度為74.5%，特異度為53.8%。依此值將627例患者分為PNI≥45.5組(375例)和PNI<45.5組(252例)。

圖1 PNI判定術(shù)后5 a生存的ROC曲線

2.3術(shù)前PNI≥45.5和<45.5組患者臨床病理特征的比較見表1。結(jié)果顯示，術(shù)前PNI≥45.5組腫瘤長徑小于<45.5組，TNM分期晚于<45.5組。

表1 不同術(shù)前PNI患者臨床病理特征的比較

2.4GCA患者術(shù)后總體生存影響因素分析不同臨床病理特征患者Kaplan-Meier生存曲線的比較見表2。結(jié)果顯示，確診年齡、腫瘤長徑、分化程度、切緣狀況、TNM分期及術(shù)前PNI影響患者術(shù)后預(yù)后。采用Cox回歸篩選GCA術(shù)后預(yù)后的獨(dú)立影響因素。根據(jù)表1結(jié)果，對(duì)PNI、腫瘤長徑及TNM分期進(jìn)行共線性診斷，容差分別為0.909、0.909，VIF分別為1.100、1.100，提示其之間不存在共線性。變量賦值見表3，結(jié)果見表4。結(jié)果顯示，確診年齡、腫瘤長徑、切緣狀況、分化程度、TNM分期、術(shù)前PNI是GCA患者術(shù)后預(yù)后的獨(dú)立影響因素。

表2 不同臨床病理特征GCA患者Kaplam-Meier生存曲線的比較

表3 變量賦值表

表4 Cox回歸分析結(jié)果

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前PNI水平低的GCA患者術(shù)后生存狀況更差。Wen等[12]發(fā)現(xiàn)術(shù)前PNI與食管癌和胃癌預(yù)后顯著相關(guān)，在肝癌、膀胱癌、宮頸癌等各種類型的癌癥研究中也發(fā)現(xiàn)類似結(jié)果[8-11]。PNI是基于血清白蛋白水平與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)計(jì)算的。研究[13-17]證明低白蛋白和低淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)與惡性腫瘤炎癥反應(yīng)的發(fā)展密切相關(guān)；低蛋白血癥與低淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)反映了營養(yǎng)不良與免疫抑制狀況，其與惡性腫瘤的浸潤及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，影響患者的預(yù)后。這可能是低PNI患者預(yù)后較差的原因之一。Yang等[18]發(fā)現(xiàn)，術(shù)前PNI與胃癌患者TNM分期、脈管入侵密切相關(guān)，低PNI組TNM分期更晚，脈管入侵更多。本研究發(fā)現(xiàn)，與高PNI組比較，低PNI組腫瘤長徑更大、TNM分期更晚，與Yang等的發(fā)現(xiàn)類似。而Tokunaga等[19]則對(duì)此持相反的觀點(diǎn)。目前關(guān)于術(shù)前PNI與腫瘤侵襲性、腫瘤分期的關(guān)系尚存在爭議。

綜上所述，術(shù)前PNI具有很高的臨床應(yīng)用價(jià)值，其計(jì)算簡單方便,可作為GCA患者術(shù)后預(yù)后判斷的重要指標(biāo)。GCA患者可在治療前常規(guī)計(jì)算PNI，幫助臨床醫(yī)師制定有效的措施，通過早期干預(yù)改善患者的營養(yǎng)狀態(tài)，提高生存質(zhì)量。