劉婷，段愛(ài)雄，韓光鋒

鼻咽癌是起源于鼻咽上皮的惡性腫瘤，流行于中國(guó)沿海地區(qū)，由于生活方式改變及生活壓力增大，其發(fā)病率逐年升高，2012年全世界新發(fā)鼻咽癌86 700例[1]。與其他頭頸部腫瘤不同，因解剖位置深及對(duì)放療高度敏度性導(dǎo)致其最核心的治療方法是放療，而不是手術(shù)[2]。放療較好的控制了局部病灶，早期單純放療5年總生存率約80%[3]，而約60%～70%的鼻咽癌確診時(shí)已經(jīng)處于局部晚期了，晚期鼻咽癌5年生存率卻很低[4]。目前推薦使用同步放化療治療局部晚期鼻咽癌，來(lái)自Baujat等[5]的薈萃分析提示同步放化療可使局部晚期鼻咽癌5年生存率僅提高4%～6%，其失敗的主要原因是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。因此，如何降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移成為當(dāng)前主要研究方向之一。據(jù)大量研究證實(shí)，誘導(dǎo)化療序貫同步放化療治療局部晚期鼻咽癌，其治療效果顯著，可以降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，從而提高病人生存率[6-8]。因此，本研究旨在探討誘導(dǎo)化療序貫同步放化療治療局部晚期鼻咽癌近、遠(yuǎn)期療效及毒副作用，選取102例局部晚期鼻咽癌病人，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2012年1月至2014年12月安徽醫(yī)科大學(xué)附屬安慶醫(yī)院經(jīng)病理確診的初治鼻咽癌病人102例，均為Ⅲ期或者Ⅳ期，按隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組(52例)及對(duì)照組(50例)，入組標(biāo)準(zhǔn)為①經(jīng)病理活檢確診的非角化鼻咽癌；②分期為T(mén)3-4N2-3M0；③年齡范圍為18～70歲；④KPS評(píng)分(卡式評(píng)分，功能狀態(tài)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn))≥70分；⑤排除放化療禁忌證，均簽訂放化療知情同意書(shū)；⑥預(yù)期生存時(shí)間大于6個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往接受過(guò)放化療；②合并有其他癌癥；③嚴(yán)重心律失常，冠心病，精神疾病，懷孕或者哺乳期婦女。試驗(yàn)組與對(duì)照組的病人的性別、年齡、KPS評(píng)分、臨床分期這些基本特征方面比較均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2方法①誘導(dǎo)化療：利用紫杉醇(135 mg/m2，d1)以及奈達(dá)鉑(80 mg/m2，d1)靜脈滴注，治療前12 h予以口服地塞米松抗過(guò)敏，化療中進(jìn)行常規(guī)止吐、護(hù)胃等綜合處理，每3周1次，行2周期化療。

表1 兩組鼻咽癌病人的臨床資料特征分析/例

②同步放化療：試驗(yàn)組在誘導(dǎo)化療結(jié)束21 d后行同步放化療。放療：調(diào)強(qiáng)放療，放療設(shè)備采用的是德國(guó)西門(mén)子全數(shù)字化、模塊化高能雙光子直線加速器，美國(guó)ADAC公司Pinnacle治療計(jì)劃系統(tǒng)，德國(guó)西門(mén)子CT模擬定位機(jī)，采用CT掃描與放療一致的頭模固定病人仰臥體位，CT模擬定位掃描從病人頭頂以上3 mm開(kāi)始掃描到胸骨上窩水平，約掃描100層圖像，層約3 mm，完成后圖像資料傳輸?shù)街委熡?jì)劃系統(tǒng)；靶區(qū)確定及處方劑量：鼻咽原發(fā)大體腫瘤及頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)總劑量為7 000 cGy，亞臨床病灶及高危淋巴結(jié)區(qū)總劑量為6 600 cGy，頸部預(yù)防照射區(qū)(高危淋巴結(jié)以外的頸部淋巴結(jié))總劑量為5 400 cGy，5次/周，連續(xù)6周。同步化療：利用奈達(dá)鉑(80 mg/m2，d1)化療，放療的第1、22、43天予以化療。

1.3觀察指標(biāo)觀察并記錄試驗(yàn)組和對(duì)照組的近、遠(yuǎn)期療效及不良反應(yīng)：近期療效按腫瘤療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST)分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)，以CR+PR為有效率。隨訪1、2、3年總生存率，1、2、3年無(wú)疾病進(jìn)展生存率以及毒副作用，治療毒副作用采用美國(guó)國(guó)家癌癥研究所的癌癥治療評(píng)價(jià)程序的常見(jiàn)不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(CTCAEV3.0)?？偵嫫冢捍_診鼻咽癌后隨機(jī)分組開(kāi)始到因任何原因引起死亡的時(shí)間。無(wú)疾病進(jìn)展生存時(shí)間：確診鼻咽癌后隨機(jī)分組開(kāi)始到腫瘤病灶出現(xiàn)增大或者轉(zhuǎn)移的時(shí)間。

1.4隨訪全部治療結(jié)束后2年以內(nèi)每3個(gè)月隨訪1次，2年以上6個(gè)月隨訪1次，隨訪內(nèi)容主要包括：血常規(guī)、肝腎功能、腫瘤指標(biāo)等血液檢查、體格檢查、胸腹部CT、鼻咽及頸部MRI、 全身ECT骨掃描檢查。所有病人均隨訪至2017年12月，全組無(wú)失訪病例。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件包進(jìn)行處理。行Kaplan-Meier法計(jì)算生存率。等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組近期療效比較放療結(jié)束3個(gè)月，兩組療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.004)。如表2。

表2 兩組鼻咽癌病人不同治療方案的近期療效比較

2.2兩組毒副反應(yīng)試驗(yàn)組與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。如表3。

表3 兩組鼻咽癌病人不同治療方案的毒副作用發(fā)生情況比較/例

2.3兩組遠(yuǎn)期療效比較隨訪截止時(shí)間為2017年12月。試驗(yàn)組隨訪1、2、3 年總生存率分別為100.0%、93.7%、84.7%，對(duì)照組隨訪1、2、3年總生存率94.0%、85.7%、70.1%，繪制兩組總生存率曲線圖為圖1，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.036)。試驗(yàn)組1、2、3年無(wú)疾病進(jìn)展生存率，分別為98.0%、91.6%、80.4%，對(duì)照組1、2、3年無(wú)疾病進(jìn)展生存率88.0%、75.1%、67.4%,繪制兩組無(wú)疾病進(jìn)展生存率曲線圖為圖2，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.041)。

3 討論

由于鼻咽癌對(duì)放化療敏感，聯(lián)合放化療是治療局部晚期鼻咽癌的主要治療手段，自從INT-0009研究和幾個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)公布后，同步放化療成為局部晚期鼻咽癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[9]，然而同步放化療治療局部晚期鼻咽癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率仍較高[10]。輔助化療的主要作用是殺滅局部可能殘留的腫瘤細(xì)胞及全身亞臨床轉(zhuǎn)移灶，理論上可以提高局部控制率，減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，提高生存率，然而，由于病人經(jīng)歷了同步放化療的毒副反應(yīng)的痛苦，輔助化療的耐受性減低且依從性差，大約只有60%～70%病人能接受2～3周期的輔助化療，并且多個(gè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)及meta分析證實(shí)輔助化療對(duì)病人生存率并沒(méi)有明顯改善[11]。因此，尋找更有效，毒性更小的治療方案已經(jīng)成為當(dāng)前醫(yī)學(xué)界的研究熱點(diǎn)。有關(guān)研究報(bào)告清楚表明誘導(dǎo)化療病人耐受性及依從性確實(shí)大大提高，并且誘導(dǎo)化療序貫同步放化療較單純同步放化療可減低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，提高生存率[12]，其理論背景有較快的減少腫瘤負(fù)荷及消除亞臨床病灶、腫瘤血管良好對(duì)化療更敏感、并且對(duì)放療有增敏效果等優(yōu)點(diǎn)[13-14]。2009年Hui等[15]報(bào)道了一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)，共入組65例局部晚期鼻咽癌病人，通過(guò)電腦隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，試驗(yàn)組為T(mén)P(紫杉醇聯(lián)合奈達(dá)鉑)方案(多西他賽75 mg/m2，順鉑75 mg/m2)誘導(dǎo)化療序貫同步放化療，對(duì)照組單純同步放化療，同期化療方案為順鉑40 mg/m2，每周1次，誘導(dǎo)化療3周1次，共2周期，其研究結(jié)果提示3年總生存率兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分別為94.1%、67.7%。Zheng等[16]研究報(bào)告60例局部晚期鼻咽癌接受2周期的誘導(dǎo)化療(奈達(dá)鉑100 mg/m2及5-氟尿嘧啶700 mg/m2連續(xù)泵注)后行同步放化療，同期化療為第1、21、43天行奈達(dá)鉑100 mg/m2，其3年無(wú)疾病進(jìn)展生存率是75%，3年總生存率為85.5%。本研究的主要目的是探討誘導(dǎo)化療序貫同步放化療治療局部晚期鼻咽癌的療效，將總生存率及無(wú)疾病進(jìn)展生存率作為療效觀察的主要終點(diǎn)，結(jié)果顯示1、2、3年總生存率及無(wú)疾病進(jìn)展生存率有顯著的改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，以上研究結(jié)果與本研究一致。

前瞻性研究表明，新輔助化療用PF(順鉑和5-氟尿嘧啶)方案誘導(dǎo)化療治療鼻咽癌的有效率達(dá)到75%，但完全緩解率相對(duì)較低，僅約20%。近年來(lái)，TPF方案(紫杉醇、順鉑、5-氟尿嘧啶)在頭頸癌，包括鼻咽癌治療中有較好的療效，完全緩解率增加一倍，總有效率高達(dá)93%。然而，TPF誘導(dǎo)化療的血液毒性，尤其是中性粒細(xì)胞減少癥，相比PF方案顯著增加，病人治療風(fēng)險(xiǎn)增大[17]。有關(guān)研究證實(shí)紫杉醇聯(lián)合奈達(dá)鉑方案廣泛用于頭頸部腫瘤，并取得顯著療效[18-19]。順鉑是目前抗腫瘤活性較強(qiáng)的藥物之一，且廣泛用于治療多種非間質(zhì)性腫瘤，但是臨床使用過(guò)程中病人常出現(xiàn)比較嚴(yán)重的消化道反應(yīng)及腎功能損害，而奈達(dá)鉑是第二代鉑類(lèi)衍生物，具有抗腫瘤效果強(qiáng)且毒副作用小的優(yōu)點(diǎn)。紫杉醇是一種通過(guò)抑制微管解聚，進(jìn)而抑制細(xì)胞分裂和增殖作用的藥物，神經(jīng)毒性小，且具有顯著的放療增敏作用，在頭頸部腫瘤治療中廣泛與鉑類(lèi)聯(lián)用。因而，本研究選擇了奈達(dá)鉑聯(lián)合紫杉醇方案誘導(dǎo)化療，其是一種安全有效治療鼻咽癌的化療方案。

本研究結(jié)果顯示采用奈達(dá)鉑聯(lián)合紫杉醇誘導(dǎo)化療序貫同步放化療治療局部晚期鼻咽癌，病人毒副反應(yīng)可耐受，且療效顯著。綜上，奈達(dá)鉑聯(lián)合紫杉醇誘導(dǎo)化療序貫同步放化療是一種有效安全的治療局部晚期鼻咽癌的方法，但是因?yàn)楸狙芯侩S訪時(shí)間較短，且入組病例數(shù)量有限，有待進(jìn)一步通過(guò)大型隨機(jī)試驗(yàn)及長(zhǎng)期隨訪結(jié)果來(lái)驗(yàn)證。

(本文圖1,2見(jiàn)插圖4-2)