曲建昌，王彤，李麗，梁艷玲，王莉莎，祝開思

近年，我國2型糖尿病患病人數(shù)呈現(xiàn)井噴式增長，同時(shí)易伴有超重或肥胖，常常合并高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥，這些均增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。二甲雙胍是目前公認(rèn)的2型糖尿病首選一線治療藥物，具有改善糖代謝及降低心血管風(fēng)險(xiǎn)的臨床作用，但長期單獨(dú)應(yīng)用效果有限，近年來，基于腸促胰素的治療是2型糖尿病研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)，維格列汀作為一種新型二肽基肽酶IV(DDP-4)抑制劑，可促進(jìn)胰島素分泌，增加胰島素敏感性，改善糖代謝[1]。本研究主要針對(duì)單獨(dú)應(yīng)用二甲雙胍效果欠佳的2型糖尿病病人，給予聯(lián)合應(yīng)用維格列汀，評(píng)價(jià)其安全性、有效性。

1 資料與方法

1.1一般資料選擇2013年12月至2016年10月在中國人民解放軍第三〇五醫(yī)院就診的2型糖尿病病人120例，所有病人符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，均由內(nèi)分泌?？漆t(yī)師制定糖尿病食譜及運(yùn)動(dòng)內(nèi)容。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡范圍為40～65歲；②體質(zhì)量指數(shù)(BMI)>24 kg/m2；③2型糖尿病診斷明確，且經(jīng)飲食控制及加強(qiáng)鍛煉，并二甲雙胍單藥(500 mg、3次/天)治療≥3個(gè)月，同時(shí)7.0%0.05)，見表1。

表1 兩組2型糖尿病治療前后HbA1c、FBG、2 h PBG、BMI比較

本研究病人或其近親屬均簽署知情同意書，并符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2主要藥物二甲雙胍片(中美上海施貴寶，生產(chǎn)批號(hào)1104077、130718、140820)，500毫克/片； 維格列汀片(諾華制藥，生產(chǎn)批號(hào)S0305、S0330、S0085)，50毫克/片。

1.3治療方法觀察期間保持原有飲食及運(yùn)動(dòng)習(xí)慣不變，對(duì)照組予二甲雙胍口服1 000 mg、2次/天，觀察組予繼續(xù)口服二甲雙胍500 mg、3次/天，并聯(lián)用維格列汀50 mg、2次/天，共24周。

1.4觀察指標(biāo)治療前及治療后測量體質(zhì)量和身高，計(jì)算BMI，檢測血清FPG、HbA1c、2 h PBG、TC、TG、LDL-C、HDL-C、Hcy。

1.5不良反應(yīng)觀察用藥期間出現(xiàn)低血糖，或者惡心、嘔吐、腹瀉、皮疹、皮膚紅癢等癥狀并作好記錄。

2 結(jié)果

2.1兩組治療前后血糖指標(biāo)和BMI的變化兩組治療后HbA1c、FBG、2 h PBG、BMI均較治療前下降(P<0.05)，觀察組下降得更明顯(P<0.05)。見表1。

2.2兩組治療后血脂指標(biāo)和Hcy的變化兩組治療后，兩組TC、TG、LDL-C水平顯著下降(P<0.05),HDL-C水平顯著上升(P<0.05)，觀察組較對(duì)照組變化更加明顯(P<0.05)。見表2。

2.3兩組不良反應(yīng)對(duì)照組發(fā)生惡心伴嘔吐2例、腹部不適3例、轉(zhuǎn)氨酶升高1例，觀察組出現(xiàn)惡心伴嘔吐1例，腹部不適2例，皮疹1例、低血糖1例、轉(zhuǎn)氨酶升高2例，對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率為10.00%，而觀察組為11.67%，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.62，P>0.05)。出現(xiàn)不良反應(yīng)者經(jīng)給予對(duì)癥處理均好轉(zhuǎn)，未影響治療。

3 討論

胰島素抵抗和胰島素缺乏是2型糖尿病發(fā)病的重要病理生理機(jī)制。腸促胰素不僅可以刺激β細(xì)胞產(chǎn)生胰島素，而且刺激β細(xì)胞增殖，抑制β細(xì)胞凋亡，同時(shí)抑制α細(xì)胞胰高糖素分泌，一般來說正常個(gè)體腸促胰素刺激產(chǎn)生的胰島素占餐后胰島素分泌總量的70%左右[2]，但在2型糖尿病病人中“腸促胰素效應(yīng)” 減弱，血漿胰高血糖素樣肽(glucoselowering peptide-1，GLP-1)含量降低，胰島細(xì)胞功能嚴(yán)重?fù)p害[3]，從而導(dǎo)致血糖的不同程度升高。維格列汀是一種高效的DPP-4抑制劑，通過抑制DPP-4酶的活性，能葡萄糖依賴性地調(diào)節(jié)胰島細(xì)胞功能，在高血糖情況下，刺激β細(xì)胞分泌胰島素并抑制α細(xì)胞分泌胰高糖素，使血糖下降；當(dāng)血糖不高時(shí)，不表現(xiàn)降糖作用[4]，能夠平穩(wěn)控制血糖而不引起低血糖，還具有改善內(nèi)皮細(xì)胞功能、抑制炎性因子表達(dá)、降低血脂等作用[5-6]。二甲雙胍可改善胰島素敏感性，減少肝糖輸出，還有一定的降低體質(zhì)量作用，同時(shí)增加GLP-1的濃度[7]。

本研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于超重或肥胖的2型糖尿病病人，常規(guī)劑量二甲雙胍血糖未達(dá)標(biāo)時(shí)選用加大二甲雙胍劑量或者聯(lián)用維格列汀均能使糖代謝進(jìn)一步改善，相比較而言聯(lián)用維格列汀效果更佳。辛彩虹等[8]發(fā)現(xiàn)維格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病在能降糖的同時(shí)，發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)也比較小。Pan C等[9]在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究中證實(shí),加用維格列汀50 mg、2次/天可使二甲雙胍治療失效病人的HbA1c下降約0.5%，F(xiàn)PG和2 h PBG分別降低0.7、1.5 mmol/L。趙曉偉等[10]研究發(fā)現(xiàn)維格列汀聯(lián)合二甲雙胍可有效糾正外周血清氧化與抗氧化物質(zhì)的失衡來改善肥胖的2型糖尿病病人的肺功能，同時(shí)能降低病人的體質(zhì)量指數(shù)、腰圍等指標(biāo)，且不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)。2型糖尿病病人容易合并血脂異常，而LDL和TG在動(dòng)脈粥樣硬化和冠心病發(fā)生、發(fā)展過程中可能起關(guān)鍵作用，高三酰甘油血癥與冠心病事件和冠心病死亡有密切的關(guān)系[11-12]，同時(shí)高三酰甘油血癥既是胰島素抵抗的結(jié)果，又是使周圍胰島素敏感性降低的主要因素[13]，影響糖尿病臨床預(yù)后的主要因素是LDL和HbA1c[14-15]。本研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)二甲雙胍聯(lián)用維格列汀后在血糖控制的同時(shí)，血脂控制進(jìn)一步好轉(zhuǎn)，為延緩糖尿病的心血管并發(fā)癥提供有效治療方式。2型糖尿病病人應(yīng)有良好的體質(zhì)量控制，體質(zhì)量增加會(huì)降低降糖的依從性，影響2型糖尿病病人HbA1c達(dá)標(biāo)率，也有研究發(fā)現(xiàn)服用能夠降低體質(zhì)量，或不增加體質(zhì)量的藥物較體質(zhì)量增加者的達(dá)標(biāo)率高，有利于改善糖代謝，同時(shí)能夠降低心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)[16-17]。本研究中治療后BMI均較治療前明顯降低，且與對(duì)照組比較亦差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與薈萃分析的結(jié)果一致[18]。本研究中同時(shí)發(fā)現(xiàn)聯(lián)用維格列汀能進(jìn)一步降低血清Hcy水平，高Hcy水平也是心血管事件的危險(xiǎn)因素[19]，近年受到愈發(fā)重視。

表2 兩組2型糖尿病治療前后TC、TG、LDL-C、HDL-C、Hcy比較

通過本研究再一次證實(shí)了DPP-4抑制劑維格列汀聯(lián)用二甲雙胍后在控制血糖、血脂、體質(zhì)量等方面的優(yōu)勢，對(duì)于單用二甲雙胍血糖不達(dá)標(biāo)的2型糖尿病病人聯(lián)用維格列汀是一個(gè)行之有效的措施，能夠有效改善糖代謝、脂代謝，從而預(yù)防心血管事件的發(fā)生，值得臨床推廣。