，，，，，

高脂血癥是由于脂質(zhì)代謝、運(yùn)轉(zhuǎn)異常，導(dǎo)致血漿一種或幾種脂質(zhì)水平高于正常的代謝性疾病，常見的有高膽固醇血癥、高三酰甘油血癥或兩者兼有的混合型高脂血癥，伴有或不伴有低高密度脂蛋白血癥[1]。回顧性調(diào)查顯示，我國高脂血癥發(fā)生率占總?cè)丝诘?0.2%[2]。高脂血癥是動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的必要條件，動脈硬化是高血壓、冠心病、腦出血一系列腦血管疾病的病理根本所在。前瞻性隊(duì)列研究表明，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)或總膽固醇(TC)升高是導(dǎo)致病人缺血性腦卒中和冠心病原因之一，同時與腦血管疾病的發(fā)病率和病死率呈正相關(guān)[3-4]。血清TC每升髙1%，冠心病患病率或病死率升高2%[5]。LDL-C每降低1%能降低1%的心血管病發(fā)生率，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)每升高1%能降低3%的發(fā)病率[6]。隨著人們生活水平的提高，飲食和生活方式的變化，TC水平逐步升高[7-8]。因此，積極調(diào)整血脂水平，治療高脂血癥，對降低心腦血管發(fā)病風(fēng)險、改善生活質(zhì)量具有顯著意義。

他汀類藥物降脂療效確切，且可降低心血管事件的發(fā)生率和死亡率，是臨床治療髙脂血癥常用的一類降脂藥物，但不良反應(yīng)較多，主要包括肝臟毒性、肌肉毒性、神經(jīng)系統(tǒng)毒性及胃腸道不良反應(yīng)等[9]。松齡血脈康是由葛根、珍珠層粉多種中藥制成的制劑，具有養(yǎng)血息風(fēng)、活血化瘀、平肝潛陽、鎮(zhèn)心安神的作用?，F(xiàn)代藥理研究表明，其有調(diào)節(jié)脂肪代謝，阻止血脂在血管內(nèi)壁沉積[10]。本研究系統(tǒng)評價松齡血脈康膠囊治療高脂血癥的有效性和安全性，為松齡血脈康膠囊治療高脂血癥提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 入選文獻(xiàn)均為研究松齡血脈康治療高脂血癥臨床療效的隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)，其他情況如是否盲法及有無失訪等不限。

1.1.2 研究對象 納入的研究對象為高脂血癥病人，符合以下診斷標(biāo)準(zhǔn)：《中藥新藥治療高脂血癥的臨床研究指導(dǎo)原則》[11]；1997年中華心血管病雜志編委會心血管藥物對策專題組《心血管藥物臨床試驗(yàn)評價方法的建議》[12]；2007年版《中國成人血脂異常防治指南》。

1.1.3 干預(yù)措施 治療組使用中成藥松齡血脈康膠囊或松齡血脈康膠囊聯(lián)合常規(guī)西藥進(jìn)行治療，對照組給予西藥或減肥運(yùn)動等措施。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 臨床總有效率、TC、三酰甘油(TG)、LDL-C、HDL-C。

1.1.5 療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 參照衛(wèi)生部制定的《藥物臨床研究指導(dǎo)原則》，顯效：TC下降>20%或TG下降>40%或HDL-C上升>0.26 mmol/L；有效：TC下降10%～20%或TG下降20%～40%或HDL-C上升0.10～0.26 mmol/L；無效：未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.6 排除標(biāo)準(zhǔn) 非RCT；研究數(shù)據(jù)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；綜述文獻(xiàn)；動物實(shí)驗(yàn)；松齡血脈康聯(lián)合其他中醫(yī)方劑或中成藥治療高脂血癥的臨床報道；無對照組的臨床研究；原文不規(guī)范，有明顯錯誤。

1.2 檢索策略 檢索PubMed、EmBase、Cochrane Library外文數(shù)據(jù)庫及中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)等中文數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞包括：“松齡血脈康”“高脂血癥”。英文檢索詞包括：“Songling Xuemaikang Capsule”and“hyperlipidemia”，采用自由詞檢索查閱相關(guān)文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取 由兩名研究者根據(jù)已確定的檢索策略獨(dú)立對每篇文章的題目和摘要進(jìn)行審查和評價，確定符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。閱讀全文后對檢索文獻(xiàn)進(jìn)行資料提取，采用已設(shè)計好的文獻(xiàn)資料提取表，由兩位研究者獨(dú)立完成，若遇分歧與第3位研究者討論解決。提取內(nèi)容包括：第一作者、發(fā)表日期、病人特征、納入研究的樣本量、結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 由兩名研究者按Cochrane系統(tǒng)評價手冊進(jìn)行評價。根據(jù)納入研究文獻(xiàn)的內(nèi)容進(jìn)行評價，分為：低偏倚風(fēng)險(low risk)、不清楚(unclear)、高偏倚風(fēng)險(high risk)3個方面。同時使用GRADE評分[13]對文獻(xiàn)的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量分級。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用RevMan 5.2軟件對相關(guān)研究指標(biāo)進(jìn)行Meta分析。計量資料(連續(xù)型變量)用標(biāo)準(zhǔn)均方差(SMD)及95%置信區(qū)間(95%CI)表示，計數(shù)(二分類變量)資料采用相對危險度(RR)及95%CI表示。異質(zhì)性檢驗(yàn)使用I2檢驗(yàn)。若P>0.1，I2<50%，采用固定效應(yīng)模型分析；若P≤0.1，I2≥50%時，表明納入研究結(jié)果間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。采用Stata 12.0中Egger分析和漏斗圖對文章潛在的發(fā)表偏倚進(jìn)行分析。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻(xiàn)檢索情況 初檢相關(guān)文獻(xiàn)185篇，排除重復(fù)收錄文獻(xiàn)106篇，經(jīng)閱讀文題和摘要，初篩排除19篇，再通過查找、閱讀全文進(jìn)行復(fù)篩，排除其中不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn) 50篇，最終確定10篇[10,14-22]文獻(xiàn)納入本研究，包括1 484例病人，治療組755例，對照組729例。文獻(xiàn)篩選流程見圖 1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入研究基本特征和質(zhì)量評價 所有文獻(xiàn)均提及隨機(jī)分組方法， 2篇[16，19]文獻(xiàn)明確說明具體隨機(jī)方法，研究對象一般情況，如性別、年齡、病情等分布較均衡，基線可比性好。納入研究基本特征見表1，納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價見圖2、表2。

圖2 納入研究偏倚風(fēng)險

表1 納入研究基本特征

注：①為臨床總有效率；②為TC；③為TG；④為HDL-C；⑤為LDL-C

表2 GRADE證據(jù)分級

2.3 Meta分析

2.3.1 總有效率分析 有9項(xiàng)[10，14，16-22]研究對有效率進(jìn)行觀察，兩組存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.003，I2=66%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示治療組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.20，95%CI(1.09，1.32)，P=0.000 3]。詳見圖3。敏感性分析(見圖4)未發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致異質(zhì)性的文章。由于高脂血癥存在高膽固醇血癥、高三酰甘油血癥或兩者兼有的混合型高脂血癥不同癥型，其指標(biāo)差異較大，因此推測可能是納入文獻(xiàn)并未對高脂血癥病人區(qū)分不同類型，因而導(dǎo)致異質(zhì)性存在。

圖3 兩組總有效率比較的森林圖

圖4 總有效率的敏感性分析

2.3.2 TC水平比較 8篇[10，14-18，20-21]文獻(xiàn)報道對TC的影響，卡方檢驗(yàn)顯示兩組存在異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=92%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。與對照組比較，治療組總膽固醇水平下降[SMD=-0.76，95%CI(-1.13，-0.40)，P<0.000 1]。詳見圖5。敏感性分析(見圖6)可見，異質(zhì)性來源于兩項(xiàng)研究[14，16]，其中一項(xiàng)[16]可能由于療程過短，另一項(xiàng)[14]可能由于療程過長。

圖5 松齡血脈康膠囊對TC影響的森林圖

圖6 TC的敏感性分析

2.3.3 TG水平比較 8篇[10，14-18，20-21]文獻(xiàn)報道對TG的影響，χ2檢驗(yàn)顯示兩組存在異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=89%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。與對照組比較，治療組TG下降明顯[SMD=-0.52，95%CI(-0.76，-0.27)，P<0.000 1]。詳見圖7。敏感性分析(見圖8)可見，異質(zhì)性來源于兩項(xiàng)[14，16]，其中一項(xiàng)[16]可能由于療程過短，另一項(xiàng)[14]可能由于療程過長。

圖7 松齡血脈康膠囊對TG影響的森林圖

圖8 TG的敏感性分析

2.3.4 LDL-C水平比較 4篇[14，16，18，20]文獻(xiàn)報道對LDL-C的影響，χ2檢驗(yàn)顯示兩組存在異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=96%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。與對照組相比，治療組LDL-C下降明顯[SMD=-0.49，95%CI(-0.97，-0.01)，P=0.04]。詳見圖9。

圖9 松齡血脈康膠囊對LDL-C影響的森林圖

2.3.5 HDL-C水平比較 6篇[10，14-16，18，20]研究報道對HDL-C的影響，卡方檢驗(yàn)顯示兩組存在異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=87%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。與對照組比較，治療組HDL-C升高明顯[SMD=0.26，95%CI(0.14，0.38)，P<0.000 1]。說明松齡血脈康膠囊較他汀類藥物能明顯升高HDL-C水平。詳見圖10。敏感性分析(見圖11)可見，異質(zhì)性來源于兩項(xiàng)RCT[14-15]，一項(xiàng)[14]可能由于療程過長，另一項(xiàng)[15]異質(zhì)性不明。

圖10 松齡血脈康膠囊對HDL-C影響的森林圖

2.4 發(fā)表偏倚 漏斗圖見圖12。

圖11 HDL-C的敏感性分析

圖12 納入文獻(xiàn)有效率的漏斗圖分析

3 討 論

高脂血癥是由于脂質(zhì)代謝、運(yùn)轉(zhuǎn)異常，導(dǎo)致血漿一種或幾種脂質(zhì)水平高于正常的代謝性疾病。西醫(yī)他汀類藥物降脂療效確切，是臨床治療高脂血癥常用的一類降脂藥物，不良反應(yīng)較多，主要有肝臟毒性、肌肉毒性、神經(jīng)系統(tǒng)毒性及胃腸道不良反應(yīng)等，中醫(yī)藥可發(fā)揮優(yōu)勢。Meta分析結(jié)果顯示：松齡血脈康膠囊聯(lián)合常規(guī)治療方案，可提高總有效率，降低TC、TG、LDL-C含量，升高HDL-C水平。

5篇文獻(xiàn)報道胃腸道反應(yīng)或肝腎功能損害，松齡血脈康聯(lián)合常規(guī)治療方案相較于單純常規(guī)治療，能降低胃腸道反應(yīng)和肝腎功能損害的發(fā)生率。

本研究的局限性：①方法學(xué)質(zhì)量低。納入研究皆未注冊，無法獲取研究方案，偏倚可能性大，且語種單一，均為中文；納入研究的文獻(xiàn)無高質(zhì)量RCT，所有文獻(xiàn)均提及隨機(jī)分組方法，只有2篇明確說明具體的隨機(jī)方法，1篇明確提出使用盲法。②臨床異質(zhì)性大。Meta回歸分析排除療程和發(fā)表年份導(dǎo)致異質(zhì)性可能性，由于高脂血癥存在高膽固醇血癥、高三酰甘油血癥或兩者兼有的混合型高脂血癥不同類型，其指標(biāo)異常也不同，因此，推斷納入文獻(xiàn)未對高脂血癥病人進(jìn)行不同類型區(qū)分是存在異質(zhì)性的原因。③治療方案不一。納入的研究并未對藥物劑量、療程等進(jìn)行統(tǒng)一，這可能對合并結(jié)果產(chǎn)生影響。④證據(jù)等級不高。受限于納入的RCT文獻(xiàn)均為低方法學(xué)質(zhì)量，GRADE評分對本研究的結(jié)局指標(biāo)的證據(jù)等級予以低級質(zhì)量。

建議今后研究應(yīng)注意以下方面：①注冊臨床方案，完善臨床研究，進(jìn)一步進(jìn)行大規(guī)模、多中心、質(zhì)量較高的隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)；②重視對病人的遠(yuǎn)期隨訪及不良反應(yīng)觀察；③對高脂血癥病人進(jìn)行RCT時，應(yīng)區(qū)分高膽固醇血癥、高三酰甘油血癥或兩者兼有的混合型高脂血癥不同類型，以降低臨床異質(zhì)性。