萬赤丹，王國斌

(華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院肝膽外科，湖北 武漢 430022)

原發(fā)性肝癌(以下簡稱肝癌)是我國第四位的常見惡性腫瘤和第三位的腫瘤致死病因[1-2]，對我國人民的健康造成了極大威脅?？紤]到肝癌腫瘤生物學的復雜性和各種治療手段的局限性，應用多學科協(xié)作、多種治療方法共存的綜合治療已成為肝癌治療領域的共識。近年來，高水平的臨床研究證據層出不窮，肝癌綜合治療策略仍在不斷發(fā)展和細化中。2018年美國肝病學會(AASLD)[3]和歐洲肝臟學會(EASL)[4]均更新了肝癌的診療指南，美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)指南也在持續(xù)更新中。結合國內肝癌診療的特點，原國家衛(wèi)計委和中國臨床腫瘤學會也分別于2017年和2018年推出了《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》及《中國臨床腫瘤學會(CSCO)原發(fā)性肝癌診療指南》[5-6]。本文擬參考上述資料，結合本中心的經驗，討論肝癌臨床治療決策的最新研究進展。

一、肝癌治療決策的基礎——臨床分期系統(tǒng)

現有的肝癌臨床分期系統(tǒng)為臨床治療決策提供了框架，目的在于確定疾病預后，并使不同病人得到充分、合適的治療。這里重點介紹的分期系統(tǒng)并非如TNM分期這類建立在病理學評估上的腫瘤學分期，而是做出肝癌臨床診斷時根據其臨床特征劃分的分期體系。世界范圍內經過驗證的分期系統(tǒng)有6個，包括法國分期(French classification)，意大利肝癌項目(CLIP)分期，巴塞羅那臨床肝癌(BCLC)分期系統(tǒng)，香港中文大學預后指數(CUPI)[7]，香港肝癌分期系統(tǒng)(HKLC)[8]以及日本整體分期(JIS)[9]。其中，BCLC分期系統(tǒng)得到AASLD和EASL的推薦，是目前應用最廣泛的肝癌臨床分期系統(tǒng)。BCLC分期系統(tǒng)包括與腫瘤狀態(tài)、肝功能和健康狀況(ECOG-PS)有關的預后變量，以及來自隊列研究和隨機對照研究的治療相關變量。目前，該分期系統(tǒng)還在不斷地修訂、完善中。而由國家衛(wèi)計委頒布的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017年版)》依據我國的具體國情、臨床實踐經驗及國家規(guī)范，將肝癌根據腫瘤數目、大小、血管侵犯、肝外轉移、Child-Pugh分級和體力情況評分等因素進行分期。

肝癌的臨床分期系統(tǒng)不僅為臨床預后預測、治療方案決策提供了重要的參考，也為后來的臨床研究提供了臨床基線可比性，對于評價肝癌不同治療方式具有重要的意義。在臨床分期系統(tǒng)的框架下，研究者們不斷比較不同治療方式的優(yōu)劣和適用性，臨床指南內容得以獲得不斷地擴充和修正。下面將以肝癌不同的治療方式為框架，討論各治療手段的優(yōu)劣、選擇和實施。

二、肝癌最主要的治療方式——手術治療

(一)肝切除術

肝切除術是肝癌最主要的根治性治療手段。但無論是AASLD指南還是EASL指南，肝癌可切除性的標準均較國內指南保守，區(qū)別在于國內指南將腫瘤數量、門脈主干侵犯情況等標準放得更寬。雖然對單發(fā)腫瘤大小未再成為手術切除禁忌，但對于多發(fā)腫瘤，國外指南還是嚴守米蘭(Milan)標準，而國內指南認為對于除Ⅲb期和Ⅳ期以外的其他病人，肝切除術同樣可能使病人受益[10-11]，甚至周圍臟器受侵犯的病人亦可考慮手術一并切除。

擬行肝切除術的病人均需進行全身情況和肝臟情況在內的全面評估。多年來，針對肝臟情況的評估取決于Child-Pugh分級，但越來越多的證據表明，Child-Pugh分級評估難以精確反映病人實際病情，部分Child-Pugh A級病人同樣存在顯著的門靜脈高壓、肝功能代償能力差的問題[12]。因此，目前臨床上多采用Child-Pugh分級結合吲哚菁綠(ICG)清除試驗[13]來判斷肝臟儲備功能情況，瞬時彈性成像測定肝臟硬度也具有一定的判斷價值。若病人擬切除的肝臟體積較大，除了評估肝臟功能外，還需評估預期剩余肝臟體積(future liver remnant,FLR)，以此來計算FLR占標準肝臟體積的百分比。隨著三維可視化系統(tǒng)在臨床應用的逐漸廣泛，目前肝臟體積的評估已由過去的二維時代(根據CT和/或MRI的平面圖像判斷)發(fā)展為三維時代(根據CT和/或MRI的數據進行肝臟模型重建)，肝臟體積的評估愈發(fā)精確，提高了病人治療方案選擇的準確性。目前一般認為Child-Pugh A級、ICG15<10%、FLR占標準肝臟體積40%以上(肝硬化病人)或30%以上(正常肝實質病人)，是肝大塊切除術實施的必要條件[5-6]。多年來，本中心對擬接受肝大塊切除的病人常規(guī)行肝臟三維重建評估，計算機模擬切除并計算FLR，術后肝功能不全的情況鮮有發(fā)生。個別病人實際手術超過了術前預計的切肝平面，術后出現肝功能不全，但通過積極治療，肝功能均能恢復。所以我們認為，隨著手術技術的改進和術后管理支持的優(yōu)化，上述必要條件的范圍存在逐步細化和拓寬的可能性。

由于肝臟的復雜解剖和豐富血供，肝切除術的手術難度較大，但隨著超聲刀、雙極電凝、區(qū)域性肝血流阻斷等手術設備和技術的改進，近年來肝臟血流控制技術、肝臟離斷技術以及肝臟止血技術均得到了極大的發(fā)展，目前大多數治療中心的圍手術期病死率已控制在3%以內，腹腔鏡或機器人輔助微創(chuàng)肝切除術逐漸普及，微創(chuàng)手術適應證也顯著擴大。在實際工作中，本中心將陳孝平教授首創(chuàng)的“陳氏阻斷、懸吊技術”[14-16]應用到腹腔鏡手術中，顯著減少了術中出血，增加了手術的安全性，也使很多復雜肝癌的腹腔鏡手術切除成為可能。關于經腹腔鏡行肝癌切除的指征，與《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2011年版)》[17]相比，2017年更新的治療規(guī)范中新增：①病變大小以不影響第一和第二肝門的解剖為準，一般不超過10 cm；②有豐富經驗的醫(yī)師可逐步開展腹腔鏡半肝切除、肝3葉切除和Couinaud 1、7、8段肝切除。腹腔鏡肝切除術的適應證的拓寬推動肝切除手術向微創(chuàng)化的方向不斷發(fā)展。我們在與國內其他大中心學術交流中，很多學者甚至認為“微創(chuàng)肝切除術的手術指征等同于開腹肝切除術”。目前的共識是微創(chuàng)肝切除術至少與開腹肝切除術療效相當[18]，但我們認為微創(chuàng)手術雖未被大量研究證明可延長病人無瘤生存，但微創(chuàng)手術對腹腔侵擾較小，術后腹腔粘連較開腹手術可顯著減輕，為病人復發(fā)后再次甚至反復局部治療提供了便利，有望延長病人“帶瘤生存”時間，提高總體生存期。

預計FLR不足是影響肝癌可切除性的重要因素。肝切除術結合術前經肝動脈化療栓塞(transarterial chemoembolization,TACE)、術中消融等方法對腫瘤體積較大或腫瘤數目較多的病人能起到一定的作用。此外，自1990年幕內雅敏教授發(fā)明門靜脈栓塞術(portal vein thrombosis, PVE)以來，二步法切肝增加FLR策略得到了逐步發(fā)展，聯合肝臟分隔和門靜脈結扎的二步肝切除術(associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy,ALPPS)[19]是近年來肝切除手術技術的最大突破，此項技術在一期進行肝臟分隔/離斷并結扎病人門靜脈分支，待健側FLR增長足夠后(一般為1～2周)，進行二期手術切除病肝。ALPPS給予了預期FLR不足的病人進行肝切除術的機會，提高了肝癌的R0切除率，但目前的研究顯示其并發(fā)癥發(fā)生率和圍手術期死亡率仍較高，因此在選擇病人時需要進行細致全面的術前評估，同時加強圍手術期管理和支持。盡管ALPPS這一手術方式仍處于探索階段，在肝癌治療中尚未大規(guī)模推廣應用，但該方法顯然能拓寬肝切除術的適應證，具有良好的應用前景。ALPPS手術在國外指南中還未被提及，而我國指南做了較大篇幅描述。

雖然肝切除術是目前大多數肝癌的首選治療方案，但其術后5年復發(fā)轉移率為40%～70%[20]，這也是肝癌目前采取綜合治療的主要驅動力。肝切除術后病人需密切隨訪，盡早發(fā)現可能存在的腫瘤復發(fā)，之后可根據具體復發(fā)情況采取再次切除、消融、TACE、系統(tǒng)治療等方式延長其生存期。但對于肝切除術后病人的預防性治療，目前尚無公認的方案。微血管侵犯、組織學分化低、多灶性等因素對肝癌的早期復發(fā)具有一定的預測價值[20- 21]，針對此類高危復發(fā)病人，部分學者認為術后TACE治療具有一定的效果[22]，但仍需要高等級證據進一步證實。對于此類肝切除術后經病理學檢驗證實具有高復發(fā)風險的病人，最理想的治療方案是進行肝移植，但在實際操作中仍存在不少問題。

(二)肝移植

肝移植是肝癌的根治性治療手段之一。對于肝移植的適應證，目前國際上米蘭標準應用最為廣泛。而其他擴大標準，例如美國加州大學舊金山分校(UCSF)標準、杭州標準[23]、上海復旦標準[24]等，雖未明顯降低病人術后生存率，并有希望使更多的肝癌病人從肝移植治療中獲益，但尚缺乏更多高級別的循證醫(yī)學證據驗證。所以國外指南特別是EASL指南明確指出米蘭標準仍為首選。國內由于肝癌高發(fā)且普遍發(fā)現較晚，肝癌病人是主要的肝移植受者，故國內指南更傾向于擴大適應證的UCSF標準。

供肝資源缺乏是世界性難題。肝源缺乏導致的肝移植等待時間延長可能導致肝癌病人病情加重，在等待移植過程中給予病人TACE、消融等輔助治療，可達到控制腫瘤發(fā)展的目的。對于超過肝移植適應證的病人，通過TACE、消融治療可能降低部分病人腫瘤分期，改善預后。已有學者證實，在肝移植術前進行射頻消融(radiofrequency ablation,RFA)治療可以提高受者移植后5年和10年的整體生存率和無瘤生存率[25]。雖然目前移植前輔助治療方案還未達成共識，但我們認為可根據腫瘤特點靈活選擇。

肝癌肝移植術后腫瘤復發(fā)風險不容忽視，積極預防腫瘤復發(fā)十分必要。Rodriguez-Peralvarez等[26]的研究表明，移植后早期減少鈣調磷酸酶抑制劑(CNIs)的用量可能對降低移植后腫瘤復發(fā)率起到積極作用。而另一項關于雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制劑的前瞻性、隨機、開放的多中心國際臨床試驗[27]研究結果則顯示：肝癌肝移植受者使用mTOR抑制劑并不能改善其5年以上的長期無瘤生存率，但有助于提升術后3～5年的無瘤生存率和整體生存率，特別在低危病人中差異更為明顯。故術后早期用西羅莫司/依維莫司逐步替換他克莫司已成為國內外多個大移植中心的常用肝癌肝移植術后免疫抑制方案。

三、手術治療的有效補充——局部治療

(一)局部消融治療

局部消融治療是在腫瘤局部采用改變物理環(huán)境(射頻、微波、激光、冷凍等)或注射化學物質(無水乙醇等)的方法誘導腫瘤壞死、滅殺腫瘤組織的一種治療手段，一般需結合醫(yī)學影像技術對腫瘤進行靶向定位。目前首選的消融方法是RFA和微波消融(microwave ablation,MWA)，二者在局部療效、并發(fā)癥發(fā)生率以及遠期生存率等方面均無明顯差異[28]。

近年來局部消融治療在肝癌治療中的地位顯著提升，作為傳統(tǒng)意義上的姑息性治療手段，其根治性治療意義被逐步發(fā)掘。數項研究顯示，對于直徑≤3 cm的小肝癌，消融(RFA或MWA)與手術切除在生存率上無明顯差異[29-31]，但是這些研究在樣本量、隨機化以及隨訪時間方面均存在一定的局限性?，F有研究證實，在無瘤生存期和復發(fā)率等方面，手術切除更具優(yōu)勢[32-33]。依據目前國內治療規(guī)范和指南，對于2～3個癌灶位于不同區(qū)域、或者位居肝臟深部或中央型≤3 cm的肝癌，可優(yōu)先考慮局部消融治療。而國外指南相對保守，僅認為BCLC 0期的病人可考慮把局部消融治療作為一線治療。

消融治療可通過影像學進行檢測，若發(fā)現腫瘤殘留或復發(fā)，則可行再次消融治療，若經過2次消融治療后仍無法達到完全消融，手術切除可能獲得更好的效果。消融治療具有創(chuàng)傷小、恢復快、對肝功能影響較小等優(yōu)勢，對于肝癌治療后的局部復發(fā)病灶或肝內新發(fā)病灶，消融治療可以反復實施，對于控制腫瘤進展、延長病人生存具有重要意義。

(二)TACE治療

對于無法進行手術切除的肝癌病人，TACE治療是常用的治療方法之一[34-35]，尤其是對于多發(fā)腫瘤和富血供腫瘤，TACE治療可以明顯延緩腫瘤進展，甚至達到部分緩解。但TACE治療存在一些不容忽視的問題，包括無法消除殘余癌灶、可能刺激殘癌細胞和血管內皮細胞增殖、可能激活肝炎病毒復制等，這些問題在限制了TACE治療應用的同時，也增加了病人的潛在風險，而大多數問題無法通過改良TACE治療的方式來解決，因此TACE治療必須與其他治療方式聯合應用。部分巨塊型肝癌在TACE治療后病灶可能縮小，從而獲得手術機會，可聯合外科手術切除[36]；TACE聯合消融治療大肝癌，其效果優(yōu)于單純消融治療[37]；TACE聯合放射治療可用于伴有門靜脈或下腔靜脈癌栓形成的肝癌病人[38]；TACE聯合靶向藥物、胸腺肽α1等全身治療也可能使病人受益?？偟膩碚f，目前TACE聯合其他治療方法，即綜合TACE治療的應用已基本達成共識，但具體的治療方案仍有待進一步確定。

TACE治療在肝癌治療中的應用較為廣泛，并不僅限于針對癌灶本身的治療。肝腫瘤破裂出血、嚴重的局部疼痛、動靜脈瘺形成等情況均可采用TACE治療，多數能取得滿意的效果。在肝癌病人治療后的隨訪過程中，殘癌或復發(fā)灶在數字減影血管造影(DSA)下可表現出特征性的腫瘤染色，有較高的敏感性和特異性，并可以在發(fā)現腫瘤的同時給予TACE治療。

(三)放射治療

放射治療(放療)暫不屬于肝癌的一線治療方案。雖然部分研究表明立體定向放療對小肝癌可作為根治性治療手段[39-40]，但長期隨訪結果和隨機對照研究的缺乏，使得其治療意義仍有待評估。放療主要應用于伴有門靜脈或下腔靜脈癌栓或肝外轉移的Ⅲa期和Ⅲb期肝癌病人，其主要治療目的在于控制病情發(fā)展、減輕疼痛和梗阻等伴隨癥狀、提升病人生活。僅有少部分病人可能出現腫瘤縮小或降期，從而獲得手術切除機會[38]。肝切除術后經病理學證實的高危病人，輔助放療可能減低其復發(fā)概率[41]。

隨著近年來核醫(yī)學領域的不斷發(fā)展，內放射治療成為了肝癌局部治療的一種有效手段。內放射治療通過植入放射性粒子，對腫瘤組織，特別是主要管腔內的癌栓進行低劑量輻射，對腫瘤細胞有著較好的殺傷效果。目前常用的放射性粒子包括碘-131(131I)單克隆抗體、釔-90(90Y)微球、125I粒子等[42]。除姑息性治療以外，內放射治療對于肝切除或肝移植術后復發(fā)的病人同樣有著積極的治療意義，其全面準確的治療方案有待更多的高質量臨床研究來確證。

四、未來肝癌治療的突破口——全身治療

(一)分子靶向藥物

多項國際多中心臨床試驗[[43-44]已經充分證實索拉非尼對于晚期肝癌病人的有效治療效果，不同人種、不同病因的晚期肝癌病人均能通過索拉非尼治療得到一定的生存獲益。過去十余年中，索拉非尼是唯一的一種被廣泛批準應用晚期肝癌一線靶向藥物，但目前這一情況已得到改變。

2018年9月我國藥品監(jiān)督管理局已批準侖伐替尼(lenvatinib)用于治療既往未接受過全身系統(tǒng)治療的不可切除肝癌病人。這一批準主要基于開放式Ⅲ期試驗REFLECT研究[45]的結果，這項侖伐替尼與索拉非尼頭對頭比較的非劣效試驗結果顯示：使用侖伐替尼與索拉非尼治療的晚期肝癌病人在總生存期方面無明顯差別，侖伐替尼在中位無進展生存期、中位進展時間以及客觀緩解率方面均優(yōu)于索拉非尼。雖整體研究顯示二者在總生存期方面無明顯差別，但該研究中納入中國病人288名，在中國病人的亞群體分析中，侖伐替尼在總生存期方面達到了良好的效果，中位總生存期明顯延長(15.0個月比10.2個月)。以上研究結果表明，侖伐替尼的治療效果不劣于索拉非尼，針對我國晚期肝癌病人，侖伐替尼與索拉非尼相比更具優(yōu)勢。目前侖伐替尼已在我國、美國、日本、歐洲獲批治療晚期肝癌，侖伐替尼與其他治療方式的聯合方案有待進一步研究。

經RESORCE研究證實，對于索拉非尼治療進展的受試者，采用瑞戈非尼二線治療仍然具有生存獲益。瑞戈非尼也已在我國獲批用于既往索拉非尼耐藥的晚期肝癌病人，目前被多個臨床指南推薦為晚期肝癌二線用藥。此外，卡博替尼(CELESTIAL研究[46])、雷莫蘆單抗(REACH-2研究)、阿帕替尼等靶向藥物也在各自的臨床試驗中取得了顯效的結果，是晚期肝癌病人的新選擇。

(二)免疫治療

程序性細胞死亡蛋白1(PD-1)單抗目前被CSCO指南推薦為晚期肝癌二線治療方案，其有效性已被針對晚期肝癌病人的CheckMate-040、KEYNOTE-224研究[47-48]所證實。2017年，美國FDA加速批準PD-1抗體帕博利珠單抗(pembrolizumab)用于MSI-H或者dMMR類型的實體瘤。是首款不按照腫瘤來源，而直接按照生物標志物就可以使用的抗癌藥物(異病同治)，具有里程碑式的意義。但PD-1單抗的臨床應用價值可能不止于此，PD-1聯合侖伐替尼、貝伐單抗、阿帕替尼等藥物的治療方案同樣顯示出了良好的治療效果，其中PD-1聯合貝伐單抗治療晚期初治肝癌的方案被美國FDA授予“突破性療法”。以上研究預示著PD-1單抗在晚期肝癌中良好的應用前景，有希望成為晚期肝癌的一線治療方案。

此外，免疫調節(jié)劑(干擾素α，胸腺肽α1等)、細胞免疫治療等治療手段亦表現出一定的抗腫瘤作用[49]，有待大規(guī)模臨床研究加以驗證。

(三)系統(tǒng)化療

傳統(tǒng)的細胞毒性藥物對肝臟損傷較大，可能加重肝炎肝硬化，并激活乙型肝炎病毒復制，對我國肝癌病人沒有明確的治療效益。目前被批準用于晚期肝癌治療的系統(tǒng)化療方案主要是含奧沙利鉑的FOLFOX4方案，該方案已被Ⅲ期臨床研究(EACH研究)[50]證實，針對中國病人群，其總生存期、無進展生存期、客觀緩解率等較單藥阿霉素均有明顯優(yōu)勢。此外，三氧化二砷對中晚期肝癌可能具有一定的姑息治療作用，對控制腫瘤進展、改善病人生活質量具有一定幫助。

(四)中醫(yī)中藥治療

目前已有多種現代中藥制劑獲批并在肝癌治療臨床實踐中廣泛應用，以往中醫(yī)中藥被詬病缺少的循證醫(yī)學證據也逐漸豐富起來。其中，由陳孝平教授組織的多中心大規(guī)模臨床試驗證實槐耳顆粒對預防肝癌術后復發(fā)有效，可顯著降低肝癌術后復發(fā)風險[51]。

(五)抗病毒治療

病毒性肝炎是我國肝癌的主要病因，以乙型肝炎為主，少數為丙型肝炎。TACE、分子靶向藥物、系統(tǒng)化療等治療均有可能激活肝炎病毒復制，進一步損傷病人的肝功能。因此，積極有效的抗病毒治療是十分必要的，應貫穿肝癌治療的全過程，并定期監(jiān)測病毒復制情況。

(六)其他治療

在肝癌的治療過程中，應加強支持對癥治療，包括護肝、利膽、鎮(zhèn)痛、營養(yǎng)治療等，同時應重視心理疏導，協(xié)助調節(jié)病人心理狀態(tài)。這些支持治療措施有助于病人減輕痛苦、改善生活質量、提升抗腫瘤治療效果，是肝癌綜合治療中不可或缺的部分。

五、結論

肝癌的治療手段較多，在制定肝癌的綜合治療方案時，需要權衡病人腫瘤因素、機體情況以及社會經濟因素等多方面情況，合理選擇各治療手段，制定個體化治療方案，最終達到延長病人生存時間、改善病人生存質量的目的。