吳 棟，展翰翔，王 磊，胡三元

(1.山東大學(xué)齊魯醫(yī)院，山東 濟(jì)南，250012；2.山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院)

胰腺癌嚴(yán)重危害人類健康，被稱為“癌中之王”。由于生活方式及飲食結(jié)構(gòu)等的改變，我國(guó)胰腺癌發(fā)病率呈現(xiàn)不斷升高的趨勢(shì)。最新數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)胰腺癌發(fā)病率占所有惡性腫瘤的第8位，5年生存率僅為7.2%[1-2]。手術(shù)切除是胰腺癌綜合治療中的重要環(huán)節(jié)，但傳統(tǒng)開放手術(shù)創(chuàng)傷較大，圍手術(shù)期往往需要較長(zhǎng)時(shí)間禁飲食，不利于患者的早期康復(fù)。隨著微創(chuàng)技術(shù)的進(jìn)步與發(fā)展，腹腔鏡胰腺手術(shù)得到廣泛開展[3-4]，但胰腺手術(shù)客觀上存在難度較大、病情復(fù)雜、術(shù)后并發(fā)癥多的特點(diǎn)，因此與其他外科專業(yè)相比，加速康復(fù)外科(enhanced recovery after surgery，ERAS)理念在胰腺外科中的應(yīng)用與推廣相對(duì)滯后。同時(shí)，臨床工作中可以觀察到，胰腺癌患者往往合并營(yíng)養(yǎng)不良[5]，癌性惡病質(zhì)是晚期胰腺癌死亡的主要相關(guān)因素[6]，營(yíng)養(yǎng)支持理念在胰腺外科中逐漸得到重視與實(shí)踐。越來(lái)越多的研究證實(shí)，圍手術(shù)期合理的營(yíng)養(yǎng)支持可改善預(yù)后，使患者真正從微創(chuàng)手術(shù)中獲益[7-9]，實(shí)現(xiàn)早期康復(fù)。本文集中探討在微創(chuàng)與ERAS理念下營(yíng)養(yǎng)支持治療在胰腺癌中的綜合應(yīng)用。

1 術(shù)前營(yíng)養(yǎng)評(píng)估及干預(yù)

1.1 常見的評(píng)估方法與指標(biāo) 規(guī)范的營(yíng)養(yǎng)評(píng)估是圍手術(shù)期營(yíng)養(yǎng)管理的首要環(huán)節(jié)，合適的營(yíng)養(yǎng)評(píng)估工具必不可少，臨床上常用的營(yíng)養(yǎng)篩查工具主要有4種：(1)營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查量表(nutritional risk screening 2002，NRS-2002)：此量表是歐洲腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)推薦的營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查方法，具有簡(jiǎn)單、實(shí)用的特點(diǎn)，適于住院患者[10]。(2)患者自評(píng)主觀全面評(píng)定量表(patient-generated subjective global assessment，PG-SGA)：PG-SGA量表的內(nèi)容包括詳盡的身體評(píng)估參數(shù)及病史資料，是美國(guó)腸內(nèi)腸外營(yíng)養(yǎng)協(xié)會(huì)推薦的臨床營(yíng)養(yǎng)評(píng)估工具[11]。(3)營(yíng)養(yǎng)不良通用篩查工具由英國(guó)腸內(nèi)腸外營(yíng)養(yǎng)協(xié)會(huì)多學(xué)科營(yíng)養(yǎng)不良咨詢小組提出并推廣，多用于評(píng)定因功能受損所致的營(yíng)養(yǎng)不良[12]。(4)微營(yíng)養(yǎng)評(píng)定量表則主要用于65歲以上老人的營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查[13]。其中NRS-2002、PG-SGA 均可作為獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，評(píng)估營(yíng)養(yǎng)不良患者預(yù)后。PG-SGA專門針對(duì)腫瘤患者設(shè)計(jì)，但其在整體評(píng)估上主觀性較強(qiáng)，且操作相對(duì)復(fù)雜[11]，影響了其在胰腺外科臨床實(shí)踐中的廣泛應(yīng)用。經(jīng)循證醫(yī)學(xué)證實(shí)，NRS-2002在預(yù)測(cè)營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)與臨床結(jié)局方面具有明顯優(yōu)勢(shì)，是中華腸內(nèi)腸外營(yíng)養(yǎng)協(xié)會(huì)推薦用于住院患者營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定的首選工具[14]。

肌肉消耗(sarcopenia或muscle wasting)是引起與加劇癌性惡病質(zhì)的中心環(huán)節(jié)，肌肉質(zhì)量及強(qiáng)度的監(jiān)測(cè)在術(shù)前營(yíng)養(yǎng)評(píng)估中逐步得到重視。CT及磁共振技術(shù)可準(zhǔn)確區(qū)分人體的肌肉、脂肪組織，是用于評(píng)估肌肉質(zhì)量的首選方式。雙能X線吸收法、生物電阻抗分析法及上臂圍與皮褶厚度測(cè)量等方法的準(zhǔn)確性及敏感度稍差，但費(fèi)用較低，操作相對(duì)簡(jiǎn)便，也是肌肉質(zhì)量與體脂含量的常用評(píng)估方式[15]。

術(shù)前營(yíng)養(yǎng)支持對(duì)營(yíng)養(yǎng)不良的患者意義重要，對(duì)于何時(shí)開展術(shù)前營(yíng)養(yǎng)治療，國(guó)際胰腺外科研究小組提出以下推薦意見：(1)6個(gè)月內(nèi)有超過(guò)15%的體質(zhì)量減輕；(2)身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)<18.5 kg/m2；(3)NRS-2002營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分>5分或主觀全面評(píng)定為C級(jí)；(4)在無(wú)肝腎功能障礙的前提下，血清白蛋白指標(biāo)<30 g/L。如果以上標(biāo)準(zhǔn)中有一項(xiàng)符合，就需要認(rèn)真考慮術(shù)前營(yíng)養(yǎng)支持治療[9]。在筆者所在中心，胰腺癌患者常規(guī)進(jìn)行NRS-2002營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查，這是一種簡(jiǎn)便、可行的術(shù)前營(yíng)養(yǎng)評(píng)估方法。

1.2 營(yíng)養(yǎng)狀況與預(yù)后 在臨床工作中能觀察到，術(shù)前營(yíng)養(yǎng)狀況對(duì)患者預(yù)后具有一定的預(yù)測(cè)作用。Pausch等的研究指出，BMI過(guò)低的患者行胰十二指腸切除術(shù)(pancreatoduodenectomy，PD)后并發(fā)癥發(fā)生率及90天死亡率更高(P=0.048)；而腹壁脂肪層較厚的患者術(shù)后嚴(yán)重腹腔感染的發(fā)生率相對(duì)較低(P=0.047)，長(zhǎng)期生存率明顯優(yōu)于對(duì)照組(P=0.016)[16]。預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)(prognostic nutritional index，PNI)由日本學(xué)者Onodera提出，依據(jù)的是血清白蛋白、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)兩個(gè)指標(biāo)[17]。PNI最早用于評(píng)估胃腸外科患者的術(shù)前營(yíng)養(yǎng)情況及免疫狀態(tài)，近年逐漸成為判斷惡性腫瘤患者營(yíng)養(yǎng)與預(yù)后的新指標(biāo)[18]。Kanda等進(jìn)行的一項(xiàng)涵蓋286例患者的回顧性臨床研究證實(shí)，較低的PNI指標(biāo)(并非只是單純的低白蛋白血癥)是胰腺癌患者術(shù)后生存不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，術(shù)前低PNI、低BMI均與術(shù)后胰瘺的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)[19]。韓國(guó)學(xué)者Lee等的研究顯示，初診時(shí)PNI指標(biāo)小于49.5的患者，其中位總生存期較PNI更高的患者顯著縮短，PNI≤49.5是中位生存期縮短的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，尤其在可切除及已出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胰腺癌患者[20]。因此，對(duì)于術(shù)前經(jīng)評(píng)估需進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)干預(yù)的胰腺癌患者，應(yīng)積極進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)支持治療。

1.3 術(shù)前營(yíng)養(yǎng)支持方法與目標(biāo) 嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良的篩査與糾正對(duì)促進(jìn)患者術(shù)后快速康復(fù)具有重要意義。腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)符合人體生理，具有方便、費(fèi)用低廉的特點(diǎn)，可通過(guò)經(jīng)口進(jìn)食或經(jīng)鼻腸管等途徑給予，因此可作為首選。當(dāng)使用鼻腸管途徑進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)支持時(shí)，不僅需要注意合適的輸注速度(由慢到快，由20 mL/h開始，逐漸增至100～120 mL/h，并根據(jù)患者耐受性動(dòng)態(tài)調(diào)整)與溫度(37℃左右為宜)，還需遵循由低濃度逐漸過(guò)渡至全濃度的原則。惡性腫瘤患者靜息能量消耗較高，胰腺癌患者尤甚[21]，理想的能量供給應(yīng)為每日實(shí)際消耗的1.25～1.5倍，同時(shí)多數(shù)患者合并食欲下降、惡心、嘔吐等癥狀，因此當(dāng)僅通過(guò)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)不足以完成營(yíng)養(yǎng)支持目標(biāo)時(shí)，需采用“逐級(jí)遞進(jìn)式”輔助腸外營(yíng)養(yǎng)。腸外營(yíng)養(yǎng)推薦通過(guò)中心靜脈輸入，每日能量供給的總目標(biāo)值為15～30 kcal·kg-1·d-1，氮量供給0.15～0.2 g·kg-1·d-1，糖脂比例推薦為1～2：1[22]。但在臨床工作中，患者的疾病進(jìn)展程度、臨床表現(xiàn)等綜合情況往往更加復(fù)雜，對(duì)于計(jì)劃行微創(chuàng)手術(shù)治療的胰腺癌患者，目前尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持需要常規(guī)應(yīng)用腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)或聯(lián)合腸外營(yíng)養(yǎng)支持。歐洲ERAS指南僅對(duì)重度營(yíng)養(yǎng)不良的患者給出了術(shù)前營(yíng)養(yǎng)支持方案，并不建議PD前常規(guī)應(yīng)用營(yíng)養(yǎng)支持[23]。對(duì)體重下降不嚴(yán)重(5%～10%)尚可承受手術(shù)的部分患者，如進(jìn)行全面的術(shù)前營(yíng)養(yǎng)管理，可能會(huì)由可切除狀態(tài)發(fā)生進(jìn)展，錯(cuò)失根治性切除或微創(chuàng)手術(shù)治療的時(shí)機(jī)。因此需要結(jié)合患者的實(shí)際情況，制定治療計(jì)劃時(shí)全面評(píng)估、綜合考量[24]。另有最新研究提示[25-26]，術(shù)前給予患者積極的體力鍛煉指導(dǎo)，有助于減少患者肌肉消耗，對(duì)改善預(yù)后具有一定意義。

2 術(shù)后營(yíng)養(yǎng)支持

2.1 營(yíng)養(yǎng)支持方式的選擇 合理的術(shù)后營(yíng)養(yǎng)管理能降低胰腺癌手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率，利于患者的早期康復(fù)。目前胰腺術(shù)后營(yíng)養(yǎng)支持策略仍存在較多爭(zhēng)議，主要集中在腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)建立的時(shí)機(jī)與方式。ERAS理念提倡早期盡快建立腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，從而保護(hù)腸道黏膜屏障，防止腸道菌群移位，促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)恢復(fù)，調(diào)節(jié)胃腸道激素分泌。歐洲ERAS委員會(huì)推薦自術(shù)后3～4 d開始由流質(zhì)飲食逐漸過(guò)渡至正常飲食[23]。但對(duì)于存在消化道重建的胰腺癌手術(shù)，尤其PD，吻合口需要一定時(shí)間的生長(zhǎng)愈合[27]。Perinel等針對(duì)PD后腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的早期建立設(shè)計(jì)了一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，將早期經(jīng)鼻腸管建立腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的患者(n=103)與行全腸外營(yíng)養(yǎng)(n=101)的對(duì)照組進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率顯著增高(64.4% vs. 7.5%，P=0.040)，其中術(shù)后胰瘺發(fā)生率(48.1% vs. 27.7%，P=0.012)，尤其B/C級(jí)胰瘺發(fā)生率(29.4% vs. 13.9%，P=0.007)明顯上升。因此，該研究不推薦PD術(shù)后較早應(yīng)用腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)代替全胃腸外營(yíng)養(yǎng)。目前尚缺乏大樣本量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)腹腔鏡或機(jī)器人手術(shù)下胰腸吻合等消化道重建效果優(yōu)于開放手術(shù)[28]，對(duì)于尚未度過(guò)學(xué)習(xí)曲線的術(shù)者，腹腔鏡下胰腺癌術(shù)后胰瘺等發(fā)生率較高[29]，因此胰腺癌腹腔鏡手術(shù)后腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的建立，同樣需要循序漸進(jìn)。同時(shí)需要注意的是，在都遵循ERAS策略的前提下，不同中心所報(bào)道的飲水進(jìn)食的時(shí)機(jī)仍存在差異[30-31]，而且與各類指南中推薦的路徑也有較大出入，表明在胰腺癌微創(chuàng)手術(shù)臨床實(shí)踐中，不能死板套用指南，仍需結(jié)合實(shí)際情況。

2.2 特殊情況下的營(yíng)養(yǎng)支持 術(shù)后胰腺外分泌功能不足(pancreatic exocrine insufficiency，PEI)是指分泌的胰酶量不足以維持正常的消化。胰腺癌術(shù)后發(fā)生PEI非常普遍，最常見的癥狀為脂肪瀉，術(shù)后PEI的機(jī)制包括胰腺組織的損失，胃腸道激素分泌失調(diào)等[32-33]。近年，PEI的診斷與治療在胰腺外科中逐漸得到重視，胰酶替代療法已成為胰腺癌術(shù)后患者營(yíng)養(yǎng)管理的重要環(huán)節(jié)[34]。胰酶替代療法的作用在于補(bǔ)足缺乏的胰酶，改善消化不良癥狀，維持體質(zhì)量，進(jìn)而提高生活質(zhì)量。國(guó)際胰腺外科研究小組推薦胰酶替代療法從每頓正餐服用40 000～50 000單位脂肪酶開始，每次小食加服10 000～25 000單位，同時(shí)根據(jù)治療效果調(diào)整劑量，必要時(shí)加用胃酸分泌抑制劑。目前有多種胰酶制劑獲批上市，臨床醫(yī)師需根據(jù)患者的臨床反應(yīng)與飲食習(xí)慣予以指導(dǎo)[9]。

功能性胃排空障礙又稱胃癱，是胰腺癌術(shù)后較常見的并發(fā)癥，PD術(shù)后功能性胃排空障礙發(fā)生率為7%～41%[35]。功能性胃排空障礙具有一定的自限性，其處理一般采用保守治療，營(yíng)養(yǎng)支持在其中尤為重要[36]。營(yíng)養(yǎng)支持的途徑首選腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，可通過(guò)術(shù)中預(yù)留或術(shù)后經(jīng)內(nèi)鏡放置的鼻腸營(yíng)養(yǎng)管，將營(yíng)養(yǎng)制劑輸送至吻合口以遠(yuǎn)。對(duì)于腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)耐受不良的患者，應(yīng)輔以腸外營(yíng)養(yǎng)，甚至予以全胃腸外營(yíng)養(yǎng)治療[37]。

3 結(jié) 語(yǔ)

營(yíng)養(yǎng)支持是胰腺癌綜合治療的關(guān)鍵，是涉及術(shù)前、術(shù)后的系統(tǒng)工程。對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)患者的術(shù)前篩查與干預(yù)會(huì)創(chuàng)造更好的手術(shù)條件；合理掌握微創(chuàng)手術(shù)指征，術(shù)中精細(xì)操作，減少出血，縮短手術(shù)時(shí)間，保證手術(shù)質(zhì)量；術(shù)后合理把握腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)時(shí)機(jī)，利于減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生。微創(chuàng)手術(shù)及其他ERAS措施可減輕患者應(yīng)激，加速身體機(jī)能的恢復(fù)，但胰腺癌手術(shù)切除范圍較大，對(duì)消化系統(tǒng)功能的影響較大，胰腺癌患者圍術(shù)期營(yíng)養(yǎng)支持及ERAS理念的應(yīng)用不能簡(jiǎn)單套用其他專業(yè)指南或盲目效仿，需根據(jù)術(shù)者團(tuán)隊(duì)經(jīng)驗(yàn)及患者具體情況靈活實(shí)施，安全第一，兼顧效率。積極開展相關(guān)臨床試驗(yàn)、胰腺癌惡病質(zhì)及肌肉消耗發(fā)生的分子機(jī)制與轉(zhuǎn)化研究，并通過(guò)微創(chuàng)手術(shù)、營(yíng)養(yǎng)支持、放化療及其他綜合治療手段，期望能逐步提高胰腺癌患者的生活質(zhì)量，改善預(yù)后。