王新，王靜

（德陽市人民醫(yī)院 1.呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，2.藥劑科，四川 德陽 618000）

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmoriary disease, COPD）是臨床多見的慢性氣道炎癥性疾病，氣流受限可進(jìn)行性發(fā)展并最終進(jìn)展，至肺源性心臟病、呼吸衰竭等[1]。百令膠囊是主要成分為發(fā)酵蟲草菌糖的中成藥，具有止咳化痰、滋養(yǎng)肺陰等功能，目前已被證實(shí)可優(yōu)化哮喘、肺炎及肺癌等多種呼吸系統(tǒng)疾患的病情，故被推薦用于穩(wěn)定期COPD患者的治療[2-3]。本研究在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加入百令膠囊進(jìn)行輔助治療，探討該治療方案對(duì)患者氣道功能、氣道重塑的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月—2017年12月于德陽市人民醫(yī)院接受治療的穩(wěn)定期COPD患者80例作為研究對(duì)象。按照隨機(jī)數(shù)表法將患者分為對(duì)照組和百令膠囊組，每組40例。對(duì)照組男性23例、女性17例；年齡48～76歲。百令膠囊組男性22例、女性18例；年齡50～77歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合穩(wěn)定期COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)；②規(guī)律接受治療≥6個(gè)月；③年齡≤80周歲；④本人或家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往百令膠囊輔服用史；②合并嚴(yán)重哮喘、肺炎、肺癌等呼吸系統(tǒng)疾?。虎酆喜⑵渌M織臟器感染性疾??；④治療藥物嚴(yán)重過敏、導(dǎo)致治療中斷；⑤自主退出治療、臨床數(shù)據(jù)缺失。兩組患者性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)實(shí)施。

1.2 方法

對(duì)照組患者接受臨床穩(wěn)定期COPD常規(guī)治療，包括止咳化痰、氧療及降壓、降糖藥物對(duì)癥治療等。百令膠囊組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加入百令膠囊輔助治療，具體如下：百令膠囊5片/次，3次/d，持續(xù)8周。

1.3 氣道功能參數(shù)

在治療前和治療第8周測(cè)試前停用支氣管擴(kuò)張劑、糖皮質(zhì)激素等藥物＞24 h，采用肺功能儀測(cè)量大氣道功能指標(biāo)：第1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second, FEV1）、第1秒用力呼氣容積占用力肺活量的比值（orced expiratory volume in one second/forced vital capacity, FEV1/FVC）；小氣道指標(biāo)：剩50%肺活量時(shí)的最大呼氣流速（maximal expiratory flow after 50% of the forced vital capacity, MEF50）、中段呼氣流速（maximal expiratory flow after 25%～75% of the forced vital capacity, MEF25～75）及剩25%肺活量時(shí)的用力呼氣流速（maximal expiratory flow after 25% of the forced vital capacity, MEF25）。

1.4 血清氣道重塑分子含量檢測(cè)

留取兩組患者治療前和治療8周后的空腹肘靜脈血標(biāo)本，分離血清并采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)氣道重塑分子轉(zhuǎn)化生長因子-β1（transforming growth factor-β, TGF-β1）、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase 4, NOX4）、核因子-κB（nuclear factor-κB, NF-κB）及基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9, MMP-9）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者氣道功能參數(shù)比較

兩組患者治療前FEV1、FEV1/FVC、MEF50、MEF25～75及MEF25水平比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者治療8周后FEV1、FEV1/FVC、MEF50、MEF25～75及MEF25水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），百令膠囊組高于對(duì)照組。見表1。

2.2 兩組患者氣道重塑分子比較

兩組患者治療前TGF-β1、NOX4、NF-κB及MMP-9比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者治療8周后TGF-β1、NOX4、NF-κB及MMP-9比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），百令膠囊組低于對(duì)照組。見表2。

表1 兩組患者氣道功能參數(shù)比較 （n =40，±s）

表1 兩組患者氣道功能參數(shù)比較 （n =40，±s）

FEV1/L FEV1/FVC/% MEF50/（L/s） MEF25～75/（L/s） MEF25/（L/s）治療前 治療8周后 治療前 治療8周后 治療前 治療8周后 治療前 治療8周后 治療前 治療8周后對(duì)照組 1.42±0.18 1.67±0.22 55.08±5.76 61.13±6.79 34.27±4.10 41.09±4.56 30.87±3.54 38.62±4.09 30.96±4.12 42.12±4.75百令膠囊組 1.43±0.17 1.98±0.28 55.12±5.69 67.87±7.22 34.31±4.21 52.76±6.91 30.89±3.62 45.88±5.62 30.87±4.06 50.88±6.20 t值 0.255 5.506 0.031 4.301 0.043 27.906 0.025 6.606 0.098 7.093 P值 0.400 0.000 0.488 0.000 0.483 0.000 0.490 0.000 0.461 0.000組別

表2 兩組患者氣道重塑分子比較 （n =40，±s）

表2 兩組患者氣道重塑分子比較 （n =40，±s）

TGF-β1/（pg/ml） NOX4/（ng/ml） NF-κB/（pg/ml） MMP-9/（ng/ml）治療前 治療8周后 治療前 治療8周后 治療前 治療8周后 治療前 治療8周后對(duì)照組 80.39±8.12 67.01±7.85 45.39±6.11 37.21±4.57 19.32±2.77 13.76±1.54 44.38±5.71 37.09±4.15百令膠囊組 80.45±8.34 50.29±6.12 45.42±5.97 28.09±3.45 19.27±2.54 9.09±1.21 44.52±5.68 29.88±3.52 t值 0.033 10.624 0.022 10.073 0.084 15.081 0.101 8.380 P值 0.487 0.000 0.491 0.000 0.467 0.000 0.456 0.000組別

3 討論

COPD是一種氣流受限不完全可逆的呼吸系統(tǒng)慢性炎癥性疾病，處于病情穩(wěn)定期的患者仍可存在一定程度的氣道炎癥，對(duì)氣道黏膜及軟骨組織等造成持續(xù)性緩慢損傷，為急性氣道病原菌感染埋下伏筆。百令膠囊是冬蟲夏草菌絲經(jīng)生物工程方法精制而成的中成藥物，中醫(yī)認(rèn)為其具有補(bǔ)肺腎、益精氣的作用；而現(xiàn)代藥理學(xué)認(rèn)為其含有豐富的甘露醇、氨基酸、核酸及微量元素等，具有抗炎、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)及抗腫瘤等多種活性。本研究將百令膠囊用于穩(wěn)定期COPD患者的治療，探討其臨床療效。

COPD患者伴隨著氣流受限及氣道功能減退，隨氣道局部炎癥加劇，氣道功能異常持續(xù)加劇[4-5]。本研究中兩組患者治療后FEV1、FEV1/FVC水平增加，且百令膠囊組FEV1、FEV1/FVC水平更高，說明百令膠囊輔助治療可有效優(yōu)化COPD患者的大氣道功能。小氣道是指吸氣狀態(tài)下內(nèi)徑＜2 mm的氣道，早期小氣道病變可不出現(xiàn)癥狀體征，當(dāng)COPD患者出現(xiàn)持續(xù)性氣道炎癥浸潤導(dǎo)致氣道功能嚴(yán)重受損時(shí)，MEF50、MEF25～75及MEF25等小氣道功能參數(shù)水平迅速下降、說明小氣道阻力增加[6]。本研究中兩組患者治療后MEF50、MEF25～5及MEF25水平升高，且百令膠囊組患者上述小氣道參數(shù)水平更高，說明百令膠囊輔助治療可有效優(yōu)化COPD患者的小氣道功能。

氣道重塑是COPD患者的主要病理改變，且主要發(fā)生于小氣道，主要病理改變?yōu)樯掀ぜ?xì)胞及黏液腺增生，伴纖毛上皮細(xì)胞異常。隨病情加劇可逐步出現(xiàn)杯狀細(xì)胞數(shù)增多、管腔黏液分泌量增加，導(dǎo)致小氣道管壁中結(jié)締組織沉積、管腔平滑肌增厚，形成纖維化甚至閉塞，這也是導(dǎo)致小氣道阻力增加、氣流受限的核心原因[7]。TGF-β1、NOX4、NF-κB 及 MMP-9參與COPD氣道重塑過程，TGF-β1活化可經(jīng)SMAD依賴信號(hào)通路調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞功能，同時(shí)促進(jìn)炎癥反應(yīng)；NOX4大量表達(dá)可促進(jìn)平滑肌增生及細(xì)胞外基質(zhì)膠原蛋白Ⅳ沉積，促使氣道重塑發(fā)生；NF-κB是TGF-β1的上游分子，中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶可經(jīng)NF-κB途徑促進(jìn)氣道平滑肌中TGF-β1的表達(dá)；MMP-9具有降解細(xì)胞外基質(zhì)的作用，導(dǎo)致氣道上皮從基底膜脫落、加速炎癥細(xì)胞穿越血管壁并達(dá)到炎癥部位，更快引起氣道損傷及重塑[8]。本研究中兩組患者治療后血清中上述氣道重塑相關(guān)分子表達(dá)水平均較治療前降低，且百令膠囊組血清中上述指標(biāo)含量更低，證實(shí)百令膠囊輔助治療可有效抑制穩(wěn)定性COPD患者的氣道重塑。

綜上所述，穩(wěn)定期COPD患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加入百令膠囊進(jìn)行輔助治療，可有效優(yōu)化患者氣道功能并抑制氣道重塑，從本質(zhì)上延緩疾病進(jìn)展，是一種高效、可行的治療手段，值得在臨床上推廣應(yīng)用。