靳 科,凌豐宇,李 明

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院腫瘤科,重慶 402160;*通訊作者,E-mail:1052287291@qq.com)

非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)是當(dāng)今世界最常見的惡性腫瘤之一,并且成為各種癌癥致死的首要原因之一[1]。雖然以手術(shù)、化療、放療和生物治療等為基礎(chǔ)的綜合治療使NSCLC在近期療效上取得了一定進(jìn)步,但其遠(yuǎn)期預(yù)后并沒有得到顯著改善[2],5年生存率非常低[3,4]。大量研究證實(shí),雌激素受體(estrogen receptors,ER)表達(dá)水平與NSCLC患者預(yù)后密切相關(guān)[5,6]。

眾所周知,性類固醇激素在人類各種組織中發(fā)揮重要作用。與激素相關(guān)的腫瘤,如乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和宮頸癌與直接影響細(xì)胞增殖的內(nèi)源性和外源性類固醇激素有關(guān)[7]。ER有三種亞型,經(jīng)典的核受體ERα、ERβ和最近發(fā)現(xiàn)的膜相關(guān)雌激素受體—G蛋白偶聯(lián)的雌激素受體1(G protein-coupled estrogen receptor 1,GPER)[8]。在NSCLC組織中,ERα陽性表達(dá)率在0-80%之間,ERβ陽性表達(dá)率在9%-98%之間[9]。

隨著雌激素受體在NSCLC中的作用逐漸被人們認(rèn)知,越來越多的研究發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中ERα和ERβ高表達(dá)對(duì)NSCLC患者預(yù)后可能存在不同的影響。Tanaka等[10]研究發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中ERα高表達(dá)將顯著降低非小細(xì)胞肺癌患者生存時(shí)間,而Verma等[11]研究發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中ERβ高表達(dá)將提高非小細(xì)胞肺癌患者生存時(shí)間。但是,ERα和ERβ高表達(dá)對(duì)NSCLC患者生存率的影響各家報(bào)道結(jié)果不一,各研究結(jié)果之間仍然存在一定的差異甚至是爭議。因此,本研究采用Meta分析,以評(píng)估ERα和ERβ高表達(dá)分別與非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

文獻(xiàn)檢索與選擇:通過計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMBASE、Cochrane Library,檢索截止日期為2018年3月1日。主要檢索詞為:estrogen receptor α,estrogen receptor β,ERα,ERβ,non-small cell lung cancer,NSCLC,non-small cell lung neoplasms,non-small cell lung carcinoma,non-small cell lung tumor。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):①在非小細(xì)胞肺癌組織中用免疫組化法(immunological histological chemistry,IHC)或者熒光原位雜交技術(shù)(fluorescence in situ hybridization,FISH)方法、聚合酶鏈反應(yīng)(polymerase chain reaction,PCR)檢測ERα或ERβ的表達(dá);②有比較ERα或ERβ的表達(dá)與預(yù)后;③與預(yù)后有關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)比(hazard ratio,HR)或可以從顯示的數(shù)據(jù)中計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)比;④必須是全文出版的。

排除標(biāo)準(zhǔn):①綜述及病例報(bào)道;②沒有作對(duì)照的研究;③無法獲取原文或準(zhǔn)確提取數(shù)據(jù)的研究;④如果有兩篇或以上的研究來自同一患者群,則僅納入其中一篇質(zhì)量較好的研究。

1.3 文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)

兩位研究人員獨(dú)立提取數(shù)據(jù),當(dāng)出現(xiàn)爭議時(shí),通過討論解決。本研究提取的研究信息包括:作者姓名、出版年份、患者國籍、ER檢測方法、ER類型、患者年齡、患者人數(shù)、患者性別、隨訪時(shí)間、檢測方法、腫瘤類型、腫瘤分級(jí)等數(shù)據(jù)。根據(jù)人群的地域差異將研究對(duì)象分為亞洲、歐洲、北美洲和南美洲。根據(jù)紐卡斯?fàn)?渥太華量表(Newcastle-Ottawa Scale,NOS)對(duì)上述納入研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估。評(píng)分在0-4分時(shí)歸為低質(zhì)量研究,5-9分歸為高質(zhì)量研究。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

我們根據(jù)ER的類型對(duì)本篇Meta分析進(jìn)行了分組分析,并采用Stata 12.0合并HR和95%的可信區(qū)間。采用Q檢驗(yàn)、I2檢驗(yàn)來探討本研究的異質(zhì)性。如果異質(zhì)性較小(P>0.05),則采用固定效應(yīng)模型合并相關(guān)數(shù)據(jù),反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型評(píng)估ER過表達(dá)對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者生存的影響。

I2統(tǒng)計(jì)方法被認(rèn)為是研究之間不一致程度的定量指標(biāo),當(dāng)I2=0時(shí),沒有異質(zhì)性。百分比越大,異質(zhì)性越大。1%-25%,25%-75%,75%-100%分別為低度異質(zhì)性、中度異質(zhì)性和高度異質(zhì)性。統(tǒng)計(jì)學(xué)意義顯著的HR>1表示ER高表達(dá)會(huì)降低患者生存時(shí)間,對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后不利。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

當(dāng)≥10個(gè)研究時(shí),通過Egger和Begg檢驗(yàn)評(píng)估是否存在發(fā)表偏倚(P<0.05被認(rèn)為存在顯著的發(fā)表偏倚)。如果存在發(fā)表偏倚,采用剪補(bǔ)法驗(yàn)證發(fā)表偏倚是否影響合并結(jié)果的穩(wěn)定性。此外,通過連續(xù)排除單個(gè)研究進(jìn)行敏感性分析。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的基本特點(diǎn)和質(zhì)量評(píng)價(jià)

本研究共檢索到184篇文獻(xiàn),通過Endnote軟件自動(dòng)查重功能排除64篇重復(fù)文獻(xiàn),手動(dòng)查重排除2篇文獻(xiàn),剩余118篇文獻(xiàn)。通過閱讀題目和摘要排除與本研究方向不符的文獻(xiàn)33篇,通過閱讀全文,最終符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)共20篇,包括6篇?dú)W洲文獻(xiàn),8篇亞洲文獻(xiàn),5篇北美洲文獻(xiàn),1篇南美洲文獻(xiàn)。其中8篇文獻(xiàn)報(bào)道了ERα[5,10,12-17]與非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的關(guān)系,16篇文獻(xiàn)報(bào)道了ERβ[1,5,10-12,17-27]與非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的關(guān)系(見表1和表2)。納入的20篇文獻(xiàn)均報(bào)道了ER表達(dá)水平與非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的關(guān)系,通過NOS文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)量表評(píng)分得出20篇文獻(xiàn)的總體評(píng)分均≥5分,納入的文獻(xiàn)質(zhì)量均比較高(見表1)。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 ERα與非小細(xì)胞肺癌 納入的20篇研究均含有HR和95%可信區(qū)間,對(duì)其進(jìn)行匯總分析。8篇文獻(xiàn)報(bào)道了ERα與非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的關(guān)系,其中5篇文獻(xiàn)報(bào)道了ERα與OS的關(guān)系,合并后的HR為1.83(95% CI 1.31-2.55,P=0.000),因?yàn)楫愘|(zhì)性小(I2=0%,P=0.465),所以采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量(見圖1A,表3)。2篇文獻(xiàn)報(bào)道了ERα與RFS的關(guān)系,合并后的HR為1.78(95% CI 1.13-2.80,P=0.000),因?yàn)楫愘|(zhì)性小(I2=0%,P=0.930),所以也采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量(見圖1B,表3)。分別僅有1篇文獻(xiàn)報(bào)道了ERα與PFS,MFS,DFS,DSS的關(guān)系,HR值均大于1(見表3)。所以在非小細(xì)胞肺癌患者中,ERα高表達(dá)是非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后不良的一項(xiàng)指標(biāo),ERα高表達(dá)患者生存時(shí)間明顯縮短。

表1納入文獻(xiàn)基本特征和NOS評(píng)分

Table1ThebasiccharacteristicsandNOSscoresoftheincludedstudies

作者發(fā)表時(shí)間國家 總?cè)藬?shù)性別(男/女) 年齡 (歲)檢測方法腺癌/鱗狀細(xì)胞癌/其他腫瘤分級(jí)隨訪時(shí)間(month)NOS Toh等[12]2010Singapore10261/41 54-69IHC102/0/0Ⅰ-Ⅳ-6 Wu等[21]2005Taiwan,China301174/127 30-83IHC194/90/17Ⅰ-Ⅲ1808 Liu等[22]2013China10258/54 55IHC 58/54/0-407 Mauro等[27]2010Argentina5840/18 47-83IHC 18/33/7Ⅰ1208 Tanaka等[10]2016Japan15063/87 69IHC150/0/0Ⅰ-Ⅳ608 Unai等[18]2014Spain9681/15 -RT-PCR 42/41/13Ⅰ-Ⅳ-6 Navaratnam等[23]2012Canada7947/32 69IHC -Ⅰ-Ⅳ327 Verma等[11]2012Japan169103/66 -IHC 36/129/4Ⅰ-Ⅳ1407 Karlsson等[19]2011Sweden68- -IHC 0/68/0Ⅰ-Ⅳ607 Stabile等[24]2011USA18391/92 -IHC 62/103/18Ⅰ-Ⅳ467 Skov等[20]2008Denmark10471/33 -IHC 56/40/8Ⅰ-Ⅲ1807 Schwartz等[25]2005USA278 64/214 52.7±11.4IHC 13/231/35-506 Rades等[13]2011Germany5846/12 65IHC 25/30/3-367 Zhang等[14]2014China12677/49 60IHC 70/56/0Ⅰ-Ⅳ488 Kawai等[15]2005Japan13276/56 38-51IHC 28/102/2Ⅰ-Ⅳ608 Berardi等[16]2016Italy6236/26 34-85IHC 62/0/0Ⅰ-Ⅳ55.388 Raso等[17]2009USA317- -IHC201/116/0Ⅰ-Ⅳ50.46 Skjefstad等[5]2016Norway335253/82 28-85IHC113/191/31Ⅰ-ⅢA608 Deng等[1]2016China8347/36 64IHC 62/21/0ⅢB-Ⅳ12.27 Siegfried等[26]2015USA6330/33 68.2±9.2IHC -Ⅰ-Ⅳ12.77

IHC:免疫組織化學(xué)法;RT-PCR:逆轉(zhuǎn)錄PCR;NOS:紐卡斯?fàn)?渥太華量表;“-”表示無此項(xiàng)內(nèi)容

2.2.2 ERβ與非小細(xì)胞肺癌 在符合納入標(biāo)準(zhǔn)的20篇文獻(xiàn)中,16篇文獻(xiàn)報(bào)道了ERβ與非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的關(guān)系。其中12篇文獻(xiàn)報(bào)道了ERβ與OS的關(guān)系,合并后的HR為0.77(95%CI 0.61-0.98,P=0.031),因?yàn)榇嬖谥卸犬愘|(zhì)性(I2=64.2%,P=0.001),所以采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量(見圖2A,表3)。有2篇文獻(xiàn)報(bào)道了ERβ與RFS的關(guān)系,HR為1.43(95%CI 1.01-2.02,P=0.043),由于異質(zhì)性小(I2=0%,P=0.648),所以采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量(見圖2B,表3)。有2篇文獻(xiàn)報(bào)道了ERβ與PFS的關(guān)系,合并后的HR為1.51(95%CI 0.76-3.01,P=0.241),由于存在中度異質(zhì)性(I2=60.0%,P=0.114),所以也采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量(見圖2C,表3)。分別僅有1篇文獻(xiàn)報(bào)道了ERβ與DFS和DSS的關(guān)系,HR值均大于1(見表3)。綜上所述,在ERβ高表達(dá)的非小細(xì)胞肺癌中,總體生存時(shí)間(OS)明顯增加,表明ERβ高表達(dá)是非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后良好的一項(xiàng)指標(biāo)。而合并PFS,RFS,DFS和DSS的HR值均大于1,表明ERβ為非小細(xì)胞肺癌預(yù)后不良的指標(biāo),這一結(jié)論跟ERβ與OS的關(guān)系得出的結(jié)論正好相反,但是可以理解,因?yàn)殛P(guān)于ERβ與PFS,RFS,DFS和DSS之間關(guān)系的研究均只納入了1-2篇研究,得到的結(jié)果并不具有典型的代表性。

為了探索異質(zhì)性來源,我們根據(jù)地區(qū)差異進(jìn)行了亞組分析,亞組分析結(jié)果提示亞洲(I2=40.1%,P=0.154)和歐洲(I2=0.0%,P=0.718)異質(zhì)性明顯減小,而北美洲(I2=74.7%,P=0.019)異質(zhì)性未見明顯變化。同時(shí),亞組分析后,僅有歐洲的研究合并后仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=0.62,95%CI:0.45-0.85,P=0.003,見圖3)。說明關(guān)于ERβ與非小細(xì)胞肺癌預(yù)后的研究中,異質(zhì)性來源與地區(qū)差異有關(guān)。

表2納入文獻(xiàn)的HR值和95%可信區(qū)間

Table2TheHRvalueandconcomitantvariablesofincludedstudies

作者發(fā)表時(shí)間受體類別生存分析 風(fēng)險(xiǎn)比(95%CI)PToh等[12]2010ERβOS 1.42(0.703-2.874)0.3ERαOS 1.64(0.871-3.08)0.1Wu等[21]2005ERβOS0.672(0.48-0.95)0.069Liu等[22]2013ERβOS 0.15(0.01-3.43)0.014Mauro等[27]2010ERβOS 0.57(0.13-0.8)<0.05Tanaka等[10]2016ERβOS 1.35(0.62-2.93)0.447ERβRFS 1.63(0.84-3.16)0.145ERαOS 3.1(0.21-45.8)0.405ERαRFS 1.97(0.19-20.13)0.568Unai等[18]2014ERβOS 0.7(0.38-1.29)0.253Navaratnam等[23]2012ERβOS 0.37(0.18-0.77)0.008Verma等[11]2012ERβOS0.721(0.3-0.98)-Karlsson等[19]2011ERβOS 0.47(0.22-1.01)-Stabile等[24]2011ERβOS 1.05(1.0-1.1)0.01Skov等[20]2008ERβOS 0.63(0.41-0.97)0.813Schwartz等[25]2005ERβOS 1.01(0.65-1.57)-Rades等[13]2011ERαOS 3.66(1.56-8.51)0.003ERαMFS 2.18(0.94-5.06)0.07Zhang等[14]2014ERαOS1.737(1.011-2.984)0.045ERαDFS1.785(1.074-2.968)0.025Kawai等[15]2005ERαOS 1.3(0.6-2.8)0.4458Berardi等[16]2016ERαPFS 1.53(0.5-4.68)0.03Raso等[17]2009ERβRFS 1.36(0.91-2.05)0.1288ERαRFS 1.77(1.11-2.81)0.0156Skjefstad等[5]2016ERβDSS 1.35(0.95-1.9)0.093ERαDSS 1.15(0.81-1.65)0.428Deng等[1]2016ERβPFS1.111(0.67-1.844)0.684Siegfried等[26]2015ERβPFS 2.26(1.1-4.65)0.026ERβDFS 2.44(0.99-5.99)0.5

OS:總體生存時(shí)間;PFS:無進(jìn)展生存時(shí)間;MFS:無轉(zhuǎn)移生存時(shí)間;DFS:無病生存時(shí)間;RFS:無復(fù)發(fā)生存時(shí)間;DSS:疾病特異性生存時(shí)間;ERα:雌激素受體α;ERβ:雌激素受體β;“-”表示無此項(xiàng)內(nèi)容

2.3 敏感性分析

采用逐一剔除單個(gè)研究進(jìn)行敏感性分析,不管是ERα與非小細(xì)胞肺癌預(yù)后關(guān)系的總體生存時(shí)間的5篇研究(見圖4A),還是ERβ與非小細(xì)胞肺癌預(yù)后關(guān)系的總體生存時(shí)間的12篇研究(見圖4B),分別排除其中任何一項(xiàng)研究,結(jié)果均沒有明顯改變,說明此項(xiàng)Meta分析結(jié)果穩(wěn)定性好。由于納入研究有限,其他生存分析指標(biāo)與ERα或ERβ的關(guān)系沒有進(jìn)行敏感性分析。

圖1 ERα與非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后關(guān)系的meta分析的森林圖Figure 1 Forest plots of meta-analysis for the association between ERα and prognosis in non-small cell lung cancer

圖2 ERβ與非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后關(guān)系的Meta分析的森林圖Figure 2 Forest plots of Meta-analysis for the association between ERβ and prognosis in non-small cell lung cancer

圖3 根據(jù)地區(qū)差異ERβ與非小細(xì)胞肺癌患者總體生存時(shí)間關(guān)系的亞組分析Figure 3 Subgroup analysis for the association between ERβ and overall survival in non-small cell lung cancer according to the region

表3雌激素受體α/β與非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后關(guān)系合并后的HR值和95%可信區(qū)間

Table3Meta-analysisofHRevaluatingtheassociationofERα/ERβwithprognosisinnon-smallcelllungcancer

分組研究量合并的HR(95%CI)P效應(yīng) 模型 異質(zhì)性分析I2PERα OS51.83(1.31-2.55)0.000Fixed0.0%0.465 RFS21.78(1.13-2.80)0.000Fixed0.0%0.930 PFS11.53(0.5-4.68) 0.03 --- MFS12.18(0.94-5.06)0.07 --- DFS1 1.785(1.074-2.968)0.025--- DSS11.15(0.81-1.65)0.482---ERβ OS140.77(0.61-0.98)0.031Random64.2%0.001 RFS21.43(1.01-2.02)0.043Fixed 0.0%0.648 PFS21.51(0.76-3.01)0.241Random60.0%0.114 DFS12.44(0.99-5.99)0.5 --- DSS11.35(0.95-1.9) 0.093---

HR:危害比;OS:總體生存時(shí)間;PFS:無進(jìn)展生存時(shí)間;MFS:無轉(zhuǎn)移生存時(shí)間;DFS:無病生存時(shí)間;RFS:無復(fù)發(fā)生存時(shí)間;DSS:疾病特異性生存時(shí)間;“-”表示無此項(xiàng)內(nèi)容

2.4 發(fā)表偏倚

對(duì)納入的研究分別進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。在ERα與非小細(xì)胞肺癌預(yù)后關(guān)系的總體生存時(shí)間的研究中,Begg檢驗(yàn)結(jié)果提示P=0.806,Egger檢驗(yàn)結(jié)果提示P=0.537,P值均大于0.05,說明不存在發(fā)表偏倚(見圖5A)。在ERβ與非小細(xì)胞肺癌預(yù)后關(guān)系的總體生存時(shí)間的研究中,Begg檢驗(yàn)結(jié)果提示P=1.000,Egger檢驗(yàn)結(jié)果提示P=0.012,Egger檢驗(yàn)的P值小于0.05,說明可能存在發(fā)表偏倚,進(jìn)一步采用剪補(bǔ)法來調(diào)整這種偏倚,并計(jì)算可能導(dǎo)致不對(duì)稱的未發(fā)表研究的數(shù)量,共添補(bǔ)0篇文獻(xiàn),說明雖然存在發(fā)表偏倚,但不影響這篇Meta分析結(jié)果的穩(wěn)定性(見圖5B)。由于納入研究有限,其他生存分析指標(biāo)與ERα或ERβ的關(guān)系沒有進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。

3 討論

目前肺癌仍然是全球腫瘤相關(guān)死亡的主要原因。據(jù)估計(jì)美國2015年大概有221 200例新發(fā)肺癌病例和158 040例肺癌相關(guān)死亡病例[5]。在所有肺癌相關(guān)病例中非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)占絕大多數(shù)(80%-85%),而小細(xì)胞肺癌僅占15%-20%[28]。因此,對(duì)非小細(xì)胞肺癌的研究將有利于加深對(duì)肺癌的認(rèn)識(shí),完善肺癌的治療方案,提高肺癌患者預(yù)后。大量研究證實(shí)雌激素受體高表達(dá)與非小細(xì)胞肺癌的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后密切相關(guān)。

A.ERα與非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的敏感性分析 B.ERβ與非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的敏感性分析圖4 雌激素受體與非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后關(guān)系的敏感性分析Figure 4 Sensitivity analysis of the association between high expression of ER and prognosis in non-small cell lung cancer

A.ERα與非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的發(fā)表偏倚分析 B.ERβ與非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的發(fā)表偏倚分析圖5 雌激素受體與非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后關(guān)系的發(fā)表偏倚分析Figure 5 Publication bias of the association between high expression of ER and prognosis in non-small cell lung cancer

雌激素是形態(tài)發(fā)生素,參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長、增殖、分化、新血管生成和一些腫瘤的發(fā)生發(fā)展等[29]。雌激素主要通過雌激素受體發(fā)揮作用,雌激素受體不僅表達(dá)于乳腺[30]、子宮[31]等靶組織,在肺癌[14]、胃癌[32]等多種非靶組織中也有表達(dá)。目前已有一些研究證實(shí)非小細(xì)胞肺癌組織中ERα和/或ERβ高表達(dá),通過抑制ERα和/或ERβ的高表達(dá)可以抑制癌細(xì)胞的生長,從而延緩腫瘤生長[5,33]。Tanaka等[10]對(duì)78例非小細(xì)胞肺癌患者的腫瘤組織進(jìn)行免疫組織化學(xué)法分析后發(fā)現(xiàn),ERβ明顯高表達(dá),陽性率為75.64%(58/78);同時(shí),ERβ高表達(dá)與男性非小細(xì)胞肺癌患者不良預(yù)后有關(guān),而與女性患者不良預(yù)后無關(guān),但是芳香化酶與女性非小細(xì)胞肺癌患者不良預(yù)后有關(guān)。Unai等[18]研究發(fā)現(xiàn)96例非小細(xì)胞肺癌患者中,ERβ高表達(dá)可以提高患者生存率,延長患者生存時(shí)間。這一研究發(fā)現(xiàn)與Tanaka等[10]的研究結(jié)果正好相反,導(dǎo)致這種矛盾結(jié)果可能與納入研究的人種、評(píng)估雌激素受體表達(dá)水平的方法不同等有關(guān)。Berardi等[16]對(duì)62例非小細(xì)胞肺癌組織進(jìn)行免疫組化染色,發(fā)現(xiàn)ERα陽性率為8.06%(5/57),ERα高表達(dá)與NSCLC不良預(yù)后有關(guān);同時(shí),Zhang等[14]也發(fā)現(xiàn)ERα高表達(dá)將顯著降低患者生存時(shí)間。因此,我們推測在非小細(xì)胞肺癌患者中,ERα和ERβ高表達(dá)對(duì)患者預(yù)后的作用可能是相反的。同時(shí),這些研究仍存在一些缺點(diǎn)和爭議,比如研究樣本量偏小,這可能會(huì)影響雌激素受體高表達(dá)與非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后之間關(guān)系的研究,因此,本研究采用Meta分析來匯總所有有關(guān)ERα或ERβ高表達(dá)與非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的研究,綜合分析ERα和ERβ高表達(dá)對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的影響。

本研究通過對(duì)ERα和ERβ分組分析探討了雌激素受體表達(dá)水平和非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的關(guān)系。我們發(fā)現(xiàn)在非小細(xì)胞肺癌患者中,ERα高表達(dá)與患者預(yù)后不良有關(guān),將顯著降低患者的總體生存時(shí)間,且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[HR=1.83,95%CI(1.31-2.55),P=0.000](見圖1);但是ERβ高表達(dá)卻是患者預(yù)后的一個(gè)保護(hù)因素,ERβ高表達(dá)患者的總體生存時(shí)間顯著增加,且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[HR=0.77,95%CI(0.61-0.98),P=0.031]。因此,雌激素受體高表達(dá)與非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的關(guān)系應(yīng)該分別討論,ERα高表達(dá)與患者預(yù)后不良有關(guān),而ERβ高表達(dá)與患者預(yù)后良好有關(guān)。同時(shí),ERα和ERβ高表達(dá)患者的無復(fù)發(fā)生存時(shí)間和無進(jìn)展生存時(shí)間均比對(duì)照組縮短,而不受雌激素受體類別差異的影響,這個(gè)可能與納入的相關(guān)研究偏少有關(guān)。

異質(zhì)性問題在Meta分析和系統(tǒng)評(píng)價(jià)中是非常常見和復(fù)雜的,這篇研究中關(guān)于ERβ與非小細(xì)胞肺癌預(yù)后的Meta分析中存在中度異質(zhì)性。因此,采用亞組分析探討異質(zhì)性來源發(fā)現(xiàn)雌激素受體高表達(dá)與非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的關(guān)系存在地域差異,亞洲(I2=37.0%,P=0.160)和歐洲(I2=0.0%,P=0.718)異質(zhì)性明顯減小,而北美洲(I2=65.7%,P=0.033)異質(zhì)性未見明顯變化。因此,地域和人種差異可以解釋這篇研究的部分異質(zhì)性。發(fā)表偏倚是所有形式Meta分析均會(huì)關(guān)注的重要問題,這篇Meta分析雖然存在一定程度的發(fā)表偏倚,但通過剪補(bǔ)法分析后提示這種偏倚不影響Meta分析結(jié)果的穩(wěn)定性。

總之,本篇Meta分析首次系統(tǒng)地評(píng)估了雌激素受體高表達(dá)與非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后之間的關(guān)系。正如在我們的Meta分析中所證實(shí)的,ERα高表達(dá)與非小細(xì)胞肺癌患者不良預(yù)后有關(guān),ERα高表達(dá)將顯著降低患者總體生存率,縮短患者總體生存時(shí)間。然而,ERβ高表達(dá)與患者預(yù)后良好有關(guān),ERβ高表達(dá)將顯著提高患者總體生存率,延長患者總體生存時(shí)間。這一發(fā)現(xiàn)將為預(yù)測非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后和非小細(xì)胞肺癌靶向治療提供一個(gè)新的生物靶點(diǎn)。