黃敏詩(shī),吳 江

(廣東醫(yī)科大學(xué) 1.附屬醫(yī)院，廣東 湛江 524000)

先天性巨結(jié)腸(Hirschsprung's disease，HSCR)又稱腸管無(wú)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞癥，是引起新生兒消化道梗阻的常見原因，是小兒外科常見而較嚴(yán)重的先天性消化道畸形，其發(fā)病率為活產(chǎn)兒的1/5 000，男女比例為4∶1，80%在產(chǎn)后幾個(gè)月內(nèi)即發(fā)病[1]。其發(fā)病機(jī)制主要是由于遠(yuǎn)端腸管腸神經(jīng)系統(tǒng)(enteric nervous system，ENS)的缺失[2],近年來(lái)關(guān)于其病因的研究已有極大進(jìn)展，現(xiàn)在已知數(shù)十個(gè)HSCR相關(guān)基因，證實(shí)其多基因遺傳性[3]。HSCR典型的病理改變根據(jù)形態(tài)學(xué)大致分為三段：痙攣段、移行段、擴(kuò)張段，根據(jù)病變范圍分為⑴超短段型，⑵短段型，⑶常見型(普通型)，⑷長(zhǎng)段型，⑸全結(jié)腸型，其中80%的患者病變僅累及直腸乙狀結(jié)腸，而長(zhǎng)段型及全結(jié)腸型巨結(jié)腸只占3%～7%[4]。

1 病因及發(fā)病機(jī)制

HSCR的病因極為復(fù)雜，一直以來(lái)都是研究的熱點(diǎn)。HSCR的主要病因是腸神經(jīng)系統(tǒng)(ENS)發(fā)育過(guò)程中神經(jīng)嵴細(xì)胞的遷移異常，神經(jīng)嵴源性神經(jīng)母細(xì)胞于妊娠5周形成，并在第12周沿頭至尾方向在胚腸遷移，在ENS發(fā)育過(guò)程中，神經(jīng)嵴細(xì)胞遷移發(fā)生阻滯的時(shí)間不同，導(dǎo)致了其表型的不同，遷移受阻的時(shí)間越早，無(wú)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞段腸管越長(zhǎng)[4-5]。ENS在胎兒腸內(nèi)的遷移定植依賴多種營(yíng)養(yǎng)因子、細(xì)胞表面受體、轉(zhuǎn)錄因子和信號(hào)分子等多種因素共同作用。因此，許多基因缺陷易導(dǎo)致先天性巨結(jié)腸癥。目前已知的HSCR相關(guān)遺傳因素包括RET—GDNF系統(tǒng)、EDNRB—EDN3系統(tǒng)及其參與調(diào)控的基因(SOXl0、PHOX2B、HOXB5、ZFHXlB等)等發(fā)生變異有關(guān)[6-7]。

2 臨床表現(xiàn)

HSCR的臨床表現(xiàn)并不一致，90%患兒于生后6個(gè)月內(nèi)發(fā)病，但也有部分患兒長(zhǎng)大后癥狀才明顯，甚至直到7～8歲才被確診[8-9]?；純核憩F(xiàn)出的臨床癥狀緩急也有較大區(qū)別，部分患兒可在生后幾天內(nèi)即出現(xiàn)嚴(yán)重的腸穿孔或腸梗阻癥狀，而其他患兒出生后看起來(lái)很健康或僅有胎糞延遲通過(guò)。先天性巨結(jié)腸患兒還可能存在喂養(yǎng)困難、嘔吐、嚴(yán)重便秘、腹脹，以及發(fā)熱腹瀉等小腸結(jié)腸炎的表現(xiàn)。這些都給臨床的確診增加了一定難度。

2.1胎便排出延遲在健康的足月嬰兒中，首次胎便排出通常在出生36 h內(nèi)，超過(guò)48 h無(wú)排胎便稱胎便排出延遲，HSCR患兒出生后48 h內(nèi)未排出胎便者約占50%，24 h內(nèi)未排胎便占94%～98%[10]。因此，嬰兒中如出現(xiàn)胎便排出延遲應(yīng)高度懷疑HSCR,應(yīng)進(jìn)行相關(guān)評(píng)估及排查。

2.2腸梗阻腸梗阻的癥狀包括腹脹和膽汁性嘔吐。57%～97%患兒有明顯的腹脹，19%～37%的患兒發(fā)生至少一次膽汁性嘔吐[11-12]。部分患者出生時(shí)即有嚴(yán)重的腹脹及嘔吐，需與遠(yuǎn)端腸閉鎖、胎糞性腸梗阻等相鑒別，而其余患者則隨年齡增長(zhǎng)才逐漸出現(xiàn)腹脹表現(xiàn)。這些表現(xiàn)出現(xiàn)年齡差異的原因尚不明確。

2.3頑固性便秘頑固性便秘在患有先天性巨結(jié)腸癥的兒童中很常見，但并不普遍發(fā)生。少數(shù)HSCR患兒出生后胎便排出正常，在嬰幼兒期通過(guò)母乳喂養(yǎng)也可維持較好的排便，但是在添加輔食后才逐漸表現(xiàn)為嚴(yán)重的頑固性便秘[13]。功能性便秘在健康兒童中也很常見，尤其是母乳喂養(yǎng)的健康嬰兒，其排便間隔時(shí)間較長(zhǎng)，相比之下，HSCR患兒多表現(xiàn)為需依賴灌腸或栓劑進(jìn)行排便的頑固性便秘。

2.4先天性巨結(jié)腸相關(guān)性小腸結(jié)腸炎(Hirschsprung'sdiseaseassociatedenterocolitis，HAEC)HAEC的特點(diǎn)是爆發(fā)性腹瀉(常伴有便血)、腹脹、嗜睡和發(fā)燒。HAEC的病情發(fā)展迅速，如若治療不及時(shí)可在幾個(gè)小時(shí)內(nèi)病情加重甚至有生命危險(xiǎn)。HAEC是先天性巨結(jié)腸患兒死亡的主要原因，因此建議在早期臨床表現(xiàn)疑似HAEC時(shí)，即予以積極的對(duì)癥治療，目前對(duì)HAEC的治療是相對(duì)非特異性的，包括早期及預(yù)防性使用靜脈注射抗生素、直腸灌洗和禁食、造瘺等[14-15]。

2.5新生兒腸穿孔5%先天性巨結(jié)腸疾病患兒中可發(fā)生腸穿孔，而其中10%的新生兒腸穿孔的致病根本原因是HSCR。HSCR相關(guān)腸穿孔最常發(fā)生的部位為回盲部、升結(jié)腸及闌尾，此時(shí)應(yīng)高度懷疑是否為全結(jié)腸型巨結(jié)腸(total colonic aganglionosis，TCA)，大約35%HSCR患兒發(fā)生腸穿孔最后證實(shí)為TCA[16-18]。

3 診 斷

先天性巨結(jié)腸(Hirschsprung's disease，HSCR)的診斷主要依據(jù)典型的病史，臨床癥狀及查體結(jié)合鋇灌腸、直腸肛管測(cè)壓、直腸黏膜活檢以明確診斷。

3.1臨床表現(xiàn)對(duì)出現(xiàn)上訴臨床癥狀的患兒結(jié)合臨床查體肛查直腸壺腹部空虛，肛管狹窄，拔指后有爆破樣排氣、排便，腹脹可暫時(shí)緩解者，可作為HSCR的初步診斷。

3.2影像學(xué)檢查

3.2.1腹平片腹部X線檢查對(duì)新生兒HSCR的診斷有重要意義。腹部直立位平片表現(xiàn)為低位腸梗阻征象：可見明顯的結(jié)腸擴(kuò)張、結(jié)腸袋消失，而直腸內(nèi)無(wú)氣體影。部分病例可見大小不等、高低不平的氣液平。

3.2.2鋇灌腸(bariumenema，BE)如能見到明確的狹窄段和擴(kuò)張段是診斷HSCR的重要征象。乙狀結(jié)腸下端不規(guī)則收縮波、糞鋇相混征的出現(xiàn)亦有診斷價(jià)值。且24 h復(fù)片鋇劑殘留的情況可反映結(jié)腸的蠕動(dòng)功能，HSCR患兒的排空功能很差，這對(duì)診斷有重要意義。但鋇劑灌腸的特異性不高，20%患有先天性巨結(jié)腸疾病的嬰兒BE結(jié)果可為正常，并且經(jīng)常出現(xiàn)假陽(yáng)性.因此這種方法僅作為HSCR診斷中一項(xiàng)重要依據(jù)而不能用于排除先天性巨結(jié)腸疾病或確診[12]。

3.3直腸肛管測(cè)壓(anorectalmanometry，ARM)健康新生兒一般在出生24 h內(nèi)可出現(xiàn)直腸肛管抑制反射(RAIR)，而HSCR患兒則缺乏該反射，文獻(xiàn)報(bào)道其陽(yáng)性率達(dá)90%以上，直腸肛管測(cè)壓法簡(jiǎn)單、安全 、無(wú)損傷，目前已公認(rèn)是診斷先天性巨結(jié)腸特異性很高的一種無(wú)創(chuàng)方法.但該檢查仍受多種因素的影響，直腸測(cè)壓管徑的大小、腸炎、新生兒肛門直腸反射的感覺系統(tǒng)尚未成熟及操作人員的技術(shù)熟練程度等是目前臨床上造成ARM 假陰性結(jié)果的常見原因?，F(xiàn)有高分辨ARM的出現(xiàn)大大提高了其準(zhǔn)確率，但因其價(jià)格昂貴并沒有得到廣泛認(rèn)可[19-20]。

3.4組織病理學(xué)診斷巨結(jié)腸確診的金標(biāo)準(zhǔn)是在活檢標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)腸神經(jīng)節(jié)細(xì)胞缺失或神經(jīng)干肥大。取檢方式主要是直黏膜吸引活檢(RSB)及直腸全層活檢(FTRB)。

3.4.1直腸黏膜吸引活檢因無(wú)需麻醉、操作簡(jiǎn)單、并發(fā)癥少是首選的活檢方法，有研究者認(rèn)為直腸黏膜吸取活檢會(huì)受操作者對(duì)患兒疾病的認(rèn)知、標(biāo)本的量和厚度，取材部位、病理技術(shù)受限等其他因素影響，對(duì)于年齡大于1歲患兒、吸引活檢結(jié)果不確定或病理技術(shù)受限的患兒應(yīng)選擇直腸全層活檢。

3.4.2腸壁全層活檢優(yōu)點(diǎn)是取組織較大，范圍較廣，加上適當(dāng)?shù)娜〔牟课患皟?yōu)秀的病理科醫(yī)師可獲得高于診斷的敏感度和特異度均高于RSB的準(zhǔn)確度，缺點(diǎn)是需要全麻，易并發(fā)腸出血及腸穿孔。

3.4.3目前常用的組織化學(xué)染色主要包括乙酰膽堿酶(AchE)染色、蘇木精-伊紅(HE)染色及鈣視網(wǎng)膜蛋白(CR)免疫組化染色，目前HE 染色結(jié)合AchE 酶聯(lián)染色在全世界范圍內(nèi)應(yīng)用更加廣泛。免疫組化方法近年來(lái)也已有大量研究和應(yīng)用，特異度和敏感度與AchE 相當(dāng)。關(guān)于長(zhǎng)段型HSCR 和TCA患兒若無(wú)明顯的擴(kuò)張段可行闌尾活檢，檢查有無(wú)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞。 對(duì)于是否術(shù)前行病理學(xué)活檢，我國(guó)與國(guó)際存在巨大差別，據(jù)調(diào)查，國(guó)際上術(shù)前常規(guī)行直腸黏膜活檢術(shù)的比例為85.1%，而英國(guó)地區(qū)甚至達(dá)到90%，而我國(guó)僅有13.0%醫(yī)師術(shù)前行RSB[21-25]。

4 治 療

4.1預(yù)防HSCR是妊娠早期腸神經(jīng)系統(tǒng)(ENS)前體未能定植于遠(yuǎn)側(cè)小腸的一種先天缺陷，國(guó)外有研究表明，任何減緩胎兒細(xì)胞增殖的條件也會(huì)增加先天性巨結(jié)腸疾病的風(fēng)險(xiǎn)，包括孕期服用藥物(布洛芬、麥考酚酯，抗有絲分裂藥物、吸煙、可卡因、酒精)、胎盤功能不全、高血壓、葉酸缺乏等原因，因此表明一些HSCR病例或是可預(yù)防的[26-28]。因此我們建議，在孕前糾正微量營(yíng)養(yǎng)素缺乏癥和懷孕期間每天服用多種維生素，明智地使用藥物，在早孕期間避免使用毒性藥物，戒煙酒及避免已知的有害毒物，并在懷孕前看醫(yī)生，可減少高遺傳風(fēng)險(xiǎn)家庭的先天性巨結(jié)腸發(fā)病率。

4.2手術(shù)治療手術(shù)治療的目的是切除病變的腸管，將腸管功能正常的腸管拖至肛門進(jìn)行吻合。舊的觀點(diǎn)多采用分三期或二期手術(shù)方法，既在新生兒期先行結(jié)腸造瘺，3個(gè)月后再行巨結(jié)腸根治術(shù)及關(guān)閉造口，但近年來(lái)，人們逐漸認(rèn)識(shí)到結(jié)腸造瘺術(shù)后有較高的并發(fā)癥發(fā)生率；隨著手術(shù)技術(shù)的成熟，大多數(shù)醫(yī)師改采用一期手術(shù)治療，有報(bào)道證明一期手術(shù)的治療效果近遠(yuǎn)期隨訪結(jié)果與分期手術(shù)相近。但是對(duì)于以下幾種情況我們建議仍采用分二期手術(shù)，包括新生兒期出現(xiàn)急性且保守治療無(wú)法緩解的腸梗阻癥狀者，并發(fā)嚴(yán)重的小腸結(jié)腸炎者，近端腸管極度擴(kuò)張無(wú)法獲得滿意吻合效果者，嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良患者。

1948年Swenson首次行拖出型直腸結(jié)腸切除術(shù)后，許多手術(shù)在此基礎(chǔ)上加以改進(jìn)，常用手術(shù)方式有Swenson法、Duhamel 術(shù)、Soave術(shù)、Rehbein術(shù)以及在此基礎(chǔ)上的改良術(shù)式,自1995年Georgeson[29]首次報(bào)道了腹腔鏡輔助巨結(jié)腸根治術(shù)后，國(guó)內(nèi)外醫(yī)者相繼有采用腹腔鏡治療先天性巨結(jié)腸的報(bào)道，目前采用腹腔鏡輔助巨結(jié)腸根治術(shù)已經(jīng)成為多數(shù)醫(yī)生常規(guī)采用的方法[30-31]。全結(jié)腸型巨結(jié)腸(TCA)手術(shù)方式：TCA 屬于先天性巨結(jié)腸中少見但嚴(yán)重的特殊類型，TCA具有發(fā)病早，確診較難，誤診率及病死率高的特點(diǎn)，因此多采用一期造瘺、二期根治，術(shù)式多選擇腹腔鏡輔助下巨結(jié)腸根治術(shù)較多。

4.3神經(jīng)干細(xì)胞移植目前有研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)腸神經(jīng)干細(xì)胞移植可恢復(fù)部分腸神經(jīng)功能，國(guó)外已有報(bào)道從實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中制作誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞已成功，這也為治療先天性巨結(jié)腸提供一個(gè)全新的方向[32-36]。

5 預(yù) 后

舊時(shí)人們對(duì)巨結(jié)腸疾病認(rèn)識(shí)比較局限，該病的死亡率極高，20世紀(jì)70年代，先天性巨結(jié)腸兒童死亡率約為25%～30%[2.37]。隨著認(rèn)識(shí)的提高及巨結(jié)腸根治術(shù)的成熟，多數(shù)患兒生存率及生活質(zhì)量極大提高，目前統(tǒng)計(jì)的先天性巨結(jié)腸死亡率約2%～5%[38]，其死亡原因的主要包括巨結(jié)腸性小腸結(jié)腸炎，診斷的延遲以及落后地區(qū)有限的醫(yī)療設(shè)施等。多數(shù)患兒術(shù)后能獲得滿意的效果，但仍有較多術(shù)后并發(fā)癥，其常見的術(shù)后并發(fā)癥包括小腸結(jié)腸炎、污便、吻合口狹窄、吻合口漏、慢性便秘等。

綜上所述,HSCR是一個(gè)復(fù)雜的、受多種遺傳基因影響、臨床表現(xiàn)多樣的疾病，目前對(duì)該疾病的診療已有較為成熟的診療措施，但尚缺統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)該疾病的診療我們面臨新的挑戰(zhàn)，現(xiàn)代遺傳學(xué)已成為臨床醫(yī)學(xué)重要的內(nèi)容，未來(lái)的診療措施應(yīng)與之相結(jié)合以提高診療的精確性。對(duì)該疾病的治療應(yīng)追求更好的生存質(zhì)量及減少并發(fā)癥，是包括病因的預(yù)防，手術(shù)治療以及神經(jīng)干細(xì)胞移植等一個(gè)綜合的治療手段。