王蕊 劉國旺 唐克誠

骨質(zhì)疏松是一種常見的全身性骨代謝疾病，主要表現(xiàn)為骨密度與骨量下降，骨微結(jié)構(gòu)破壞。此病也是肝性骨營養(yǎng)不良最常見的表現(xiàn)形式。骨質(zhì)疏松可增加骨折的風險，嚴重影響患者的生活質(zhì)量及生存期限。本文圍繞病毒性肝炎患者骨質(zhì)疏松的治療展開綜述，希望對廣大臨床醫(yī)師有一定指導(dǎo)意義。

一、 病毒性肝炎患者骨質(zhì)疏松的流行病學(xué)

我國病毒性肝炎主要以乙型肝炎病毒及丙型肝炎病毒感染所致，該病可引起全身多系統(tǒng)的損害，其中骨質(zhì)疏松是最常見的并發(fā)癥之一，此類患者與一般人群相比骨密度明顯下降，且隨著肝病嚴重程度的加重，骨密度呈進行性下降趨勢。病毒性肝炎肝硬化患者骨質(zhì)疏松的發(fā)病率為26%～56%[1-2]。有Meta分析表明與健康對照組相比，丙型肝炎感染患者骨質(zhì)疏松發(fā)生的風險增高，其超額危險度約65%[3]。Gonzalez-Calvin等曾報道男性病毒性肝炎肝硬化患者Child B、C組與Child A組相比，腰椎骨密度明顯下降[2]。絕經(jīng)期婦女骨質(zhì)疏松的發(fā)生風險更高，有研究表明，在患有病毒性肝炎的絕經(jīng)期婦女中，未進行抗骨質(zhì)疏松治療的患者10年骨折累積發(fā)生率約13.8%[4]。但有研究顯示，將84例丙型肝炎肝硬化絕經(jīng)期婦女與96例健康絕經(jīng)期婦女相比，兩組骨質(zhì)疏松的發(fā)生率及骨量均無明顯差異，兩組相比，雌二醇、護骨素有統(tǒng)計學(xué)差異，高血清雌二醇、護骨素濃度可預(yù)防病毒性肝硬化絕經(jīng)期婦女骨量減少的發(fā)生[5]。

二、 病毒性肝炎患者骨質(zhì)疏松的治療

(一)抗病毒治療：對于病毒性肝炎合并骨質(zhì)疏松的患者，病因治療是必不可少的，抗病毒治療可以抑制病毒的復(fù)制或清除病毒，延緩病情的進展，減少肝硬化、肝衰竭甚至肝癌的發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn)聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合利巴韋林的治療可增加慢性丙型肝炎患者的骨密度，且獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的患者骨密度顯著高于未獲得病毒學(xué)應(yīng)答的患者[6]。Redondo-Cerezo等搜集了36名基因1型的慢性丙型肝炎非肝硬化患者，以上患者對聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合利巴韋林均實現(xiàn)早期病毒學(xué)應(yīng)答，其中21例患者實現(xiàn)持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答，觀察患者抗病毒期間24周、48周及抗病毒結(jié)束后48周的骨密度及尿脫氧吡啶酚(D-Pyr)、可溶性腫瘤壞死因子受體-55(sTNFR-55)等指標，在隨訪過程中，患者骨密度明顯增加，D-Pyr 、sTNFR-55抗病毒前明顯升高，但抗病毒治療后以上指標明顯降低并降至正常范圍內(nèi)[7]。但也有相關(guān)文獻報道，在丙型肝炎患者中，聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療是骨密度下降的危險因素[8]。該研究并未將肝硬化患者剔除，而肝硬化本身也可以導(dǎo)致骨密度下降，且隨著Child分級的升高，骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生率逐漸增加[2]。值得注意的是，有些抗病毒藥物本身也會導(dǎo)致骨密度異常，有文獻報道長期服用阿德福韋酯治療的慢性乙型病毒性肝炎患者易發(fā)生低磷血癥，而低磷血癥可引起骨密度異常[9]。

(二)維生素D和鈣劑的補充：骨質(zhì)疏松患者需每日補充維生素D800～1000 IU，每日額外補充元素鈣500～600 mg[10]。有文獻報道，丙型肝炎患者中，維生素D水平正常組與缺乏組相比，肋骨、腰椎及頭骨的骨密度有統(tǒng)計學(xué)差異，補充維生素D可防止骨折的發(fā)生[11]。但有英國相關(guān)指南指出適當補充鈣劑可改善骨密度，但膳食鈣的攝入并不能降低骨折風險，且目前并無令人信服的研究證據(jù)證明單獨增加鈣攝入量可減少骨折風險[12]。后Zhao等[13]針對社區(qū)老年人鈣劑或維生素D的補充與骨折發(fā)生率的關(guān)系進行了薈萃分析，這項研究共有33項臨床隨機對照研究，涉及51 145名符合條件的參與者，結(jié)果表明，與安慰劑或無任何治療相比，補充鈣劑、維生素D或兩者聯(lián)合，與髖部骨折、椎骨骨折、非椎骨骨折和整體骨折風險均無顯著的關(guān)系。最后該研究指出不支持50歲以上的社區(qū)中老年人日常攝入鈣劑或維生素D。這項研究徹底顛覆了骨質(zhì)疏松防治理念，對骨質(zhì)疏松防治措施具有指導(dǎo)意義。

(三)抗骨質(zhì)疏松藥物

1. 雙磷酸鹽類藥物：雙磷酸鹽能特異的與骨質(zhì)中的羥膦灰石結(jié)合，抑制破骨細胞活性，從而抑制骨質(zhì)吸收。有文獻報道，80例患有慢性病毒性肝病合并骨質(zhì)疏松的絕經(jīng)后婦女給予口服依替膦酸鈉，200 mg/d連用2周，每12周重復(fù)給藥1次，平均治療8.1年后，骨密度明顯升高，且明顯降低骨折的發(fā)生[4]。阿侖膦酸鈉(70 mg/周或10 mg/d)和利塞磷酸鈉(5 mg/d)為口服給藥。Yurcia等[14]將慢性病毒性肝病患者分成6組，其中3組分別給予口服阿侖膦酸鈉70 mg/周、10 mg/d及口服利塞磷酸鈉5 mg/d，治療1年后，發(fā)現(xiàn)口服阿侖膦酸鈉70 mg/周患者腰椎、股骨頸和橈骨遠端骨密度明顯升高，且有統(tǒng)計學(xué)意義，而口服阿侖膦酸鈉10 mg/d患者與口服利塞磷酸鈉5 mg/d患者腰椎與橈骨遠端骨密度明顯改善，股骨頸骨密度雖有升高，但無統(tǒng)計學(xué)意義。伊班磷酸鹽可以口服，也可以靜脈注射。劉欣瑜等[15]曾報道1例老年女性應(yīng)用伊班磷酸鹽每月1次，4月后誘發(fā)免疫介導(dǎo)的藥物性肝損傷。以上研究表明，口服雙磷酸鹽類藥物可提高骨密度，預(yù)防、降低骨折的發(fā)生。但服用期間需監(jiān)測肝功能變化，以防發(fā)生嚴重的藥物性肝損傷。

2. 選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SEEMs)：SEEMs可選擇性的作用于雌激素的靶器官，降低骨轉(zhuǎn)換至女性絕經(jīng)前水平，阻止骨丟失，增加骨密度。鹽酸雷洛昔芬口服 60 mg/d，可以在一天中的任何時候服用且不受進餐的限制，該藥已經(jīng)證明可以降低椎骨骨折的風險，但對于非脊椎骨及髖骨骨折風險的影響并未確定[16]。在應(yīng)用聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林抗病毒的慢性丙型肝炎患者中，雷洛昔芬還可以作為輔助用藥提高抗病毒的有效率。有文獻報道，在細胞培養(yǎng)體系中，雷洛昔芬可抑制丙型肝炎基因1b和2a型的HCV RNA的復(fù)制[17]。Furusyo等將132例慢性丙型肝炎基因1b型絕經(jīng)期婦女隨機分成2組：聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合利巴韋林及雷洛昔芬組，單用聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合利巴韋林組，治療24周后，加用雷洛昔芬組的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率(61.3%)顯著高于無雷洛昔芬組(34.4%)，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義[18]。

3. 降鈣素類：降鈣素是由甲狀腺濾泡旁細胞分泌的激素，可抑制破骨細胞活性和減少破骨細胞的數(shù)量，從而防止骨質(zhì)疏松的發(fā)生。一般劑量為鮭油降鈣素皮下或肌肉注射50 IU/d，鼻噴劑200 IU/d，應(yīng)用降鈣素后少數(shù)患者可有面部潮紅、惡心等不良反應(yīng)，但多數(shù)患者癥狀可在數(shù)小時內(nèi)自行緩解[19]。降鈣素應(yīng)用于病毒性肝病的研究甚少，有文獻報道，肝移植后骨質(zhì)疏松的患者肌肉注射降鈣素40 IU/d并口服鈣劑500 mg每12小時一次，可顯著增加椎體骨密度，且與口服依替膦酸鈉聯(lián)合鈣劑組相比，無統(tǒng)計學(xué)差異[20]。

4. 激素替代治療(Hormone replacement therapy，HRT)：HRT可作為聯(lián)合治療應(yīng)用，在慢性肝病患者中，可經(jīng)皮膚應(yīng)用雌二醇貼劑50 μg/d，長期使用此藥物有增加乳腺癌、心腦血管疾病、精神疾患、血栓栓塞等的風險，此藥爭議較多，應(yīng)用于病毒性肝病患者研究較少。

5. 重組甲狀旁腺激素：重組人甲狀旁腺激素片段1～34即特立帕肽，可刺激骨形成及骨吸收，減少絕經(jīng)后婦女骨折的發(fā)生。但該藥物價格昂貴，且還需要更多的臨床研究證明該藥在病毒性肝病骨質(zhì)疏松患者中的作用。

6. 活性維生素D：主要包括骨化三醇及類似物—阿法骨化醇，此類藥不僅促進鈣磷在腸道上的吸收，促進骨形成和骨礦化，還有助于增加肌力，提高神經(jīng)肌肉協(xié)調(diào)性，防止跌倒傾向。一般成年人口服劑量為0.5～1 μg/d。有文獻報道病毒性肝炎肝硬化患者服用骨化三醇治療后骨密度顯著增加，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義[21]。但在服藥期間需密切監(jiān)測血鈣水平。

7. 維生素K類：維生素K2屬于脂溶性維生素，是維生素K唯一具有生物活性的形式，其通過促進骨形成及抑制骨吸收而增加骨密度。Shionmi等[22]曾報道，將50例病毒性肝炎肝硬化女性患者分成治療組(口服維生素K2 45 mg/d)及對照組，隨訪1年及2年后相比較，治療組骨密度明顯均高于對照組，且患者服用期間無副作用發(fā)生。但口服維生素K類藥物研究仍甚少，還需要更多證據(jù)支持。

8.其他治療方法：病毒性肝炎合并骨質(zhì)疏松的患者需保證充足的營養(yǎng)攝入。在丙型肝炎患者中，骨密度偏低與身體質(zhì)量指數(shù)(BMI指數(shù))較低有關(guān)[8]。對于患有慢性病毒性肝炎合并骨質(zhì)疏松的絕經(jīng)后婦女，血清白蛋白水平≥35 g/L可降低骨折的發(fā)生率[4]，且蛋白質(zhì)的足量攝取有利于骨質(zhì)疏松骨折患者的康復(fù)。其他可改變骨質(zhì)疏松的危險因素包括吸煙、酗酒等。值得注意的是，盡可能保持步行和體育鍛煉也是很重要的[23]。

目前病毒性肝炎患者合并骨質(zhì)疏松的治療方面有待進一步研究，臨床醫(yī)師應(yīng)密切監(jiān)測此類患者的骨密度，盡早發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松并積極治療，從而盡可能的改善患者的生活質(zhì)量及延長生存期限。