曲穎 陸倫根

膽汁酸的結(jié)構(gòu)1932年首先被描述，它被公認(rèn)在脂肪吸收、膽固醇分泌和膽固醇結(jié)石形成的生理和病理生理過程中起著非常重要的作用。人初級膽汁酸-膽酸(CA)和鵝去氧膽酸(CDCA)由肝臟合成，分泌到腸道，經(jīng)細(xì)菌生物轉(zhuǎn)化形成次級膽汁酸包括脫氧膽酸(DCA)和膽石酸(LCA)。上世紀(jì)60年代以來，已公認(rèn)膽汁酸代謝中微生物起重要作用。膽汁酸信號通路核受體法尼酯X受體(FXR)與Takeda G蛋白偶聯(lián)受體5(TGR5，也稱G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體1，Gpbar-1)已被鑒定為胰島素抵抗、肥胖、脂質(zhì)代謝和全身代謝過程的調(diào)節(jié)劑。其他對于膽汁酸信號重要的核受體包括類固醇和外源性受體(SXR)，及孕烷X受體(PXR)，維生素D受體(VDR)和組成型雄甾烷受體(CAR)。目前很多藥物靶向膽汁酸通路正在進行臨床試驗，用以治療脂肪性肝病和其他代謝紊亂疾病。

研究證據(jù)顯示腸內(nèi)特異性FXR活化和抑制可改善機體的代謝變化，F(xiàn)XR活化和抑制看似相互矛盾，但其結(jié)果相同尚不清楚其原因。Pathak等證明腸道微生物在調(diào)節(jié)FXR驅(qū)動的代謝效果有至關(guān)重要的作用，其通過LCA介導(dǎo)TGR5活化，在腸道L細(xì)胞產(chǎn)生胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)產(chǎn)物[1]。他們證明了LCA的合成是由腸內(nèi)醋酸菌和擬桿菌 (Acetatifactor and Bacteroides)作用，或許可幫助解釋FXR信號似乎矛盾的代謝效應(yīng)。在這項研究中，F(xiàn)XR激動劑(FEX)僅在腸道內(nèi)發(fā)揮作用而未被吸收，野生小鼠中FEX治療可調(diào)節(jié)肝臟代謝和改善血脂、胰島素敏感和白色脂肪組織(WAT)褐變。證實了FEX處理的腸道特異性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)效應(yīng)通過肝臟中缺乏FXR反應(yīng)的基因表達。FEX治療增加了膽囊膽汁中牛磺膽酸(TLCA)約1000倍的濃度，但不影響初級膽汁酸CA的濃度，表明FEX的治療效果大部分獨立于初級肝臟合成。在FEX處理小鼠腸道中，醋酸菌和擬桿菌產(chǎn)生LCA大量增加，LCA來源于CDCA和熊去氧膽酸(UDCA)。腸內(nèi)抗生素治療改變膽汁酸組成且顯著減少LCA產(chǎn)物，阻止GLP-1分泌增加和逆轉(zhuǎn)葡萄糖耐量改善和WAT褐變?？偟膩碚f，這些發(fā)現(xiàn)支持微生物介導(dǎo)FXR調(diào)節(jié)肥胖和胰島素抵抗的作用，其通過在腸道L細(xì)胞中LCA產(chǎn)物而產(chǎn)生的TGR5/GLP-1信號通路活化發(fā)揮作用。

微生物介導(dǎo)的膽汁酸組分的變化已被證實通過膽汁酸受體FXR調(diào)節(jié)宿主代謝。然而似乎有相反的證據(jù)，之前有研究關(guān)于微生物介導(dǎo)的FXR拮抗作用顯示可改善代謝疾病。在小鼠中，腸內(nèi)乳酸桿菌屬水平的下降導(dǎo)致FXR膽汁酸拮抗劑?；?β-鬼臼酸t(yī)auro-β-muricholic acid的增加，出現(xiàn)高脂飲食誘導(dǎo)的代謝表型的抵抗。腸道FXR拮抗劑?；?β-鬼臼酸治療的小鼠同樣改善代謝疾病，并且是和硬壁菌門與擬桿菌(Firmicutes to Bacteroides)的比率下降有關(guān)。微生物群在代謝綜合征中的重要性通過對高脂飲食誘導(dǎo)肥胖的FXR基因缺失小鼠的保護而得到支持，且這些小鼠的微生物轉(zhuǎn)移到無菌野生小鼠導(dǎo)致肥胖減輕和葡萄糖耐量提高。

有趣的是，Pathak等研究發(fā)現(xiàn)，抗生素治療的小鼠接受FEX降低了WAT的褐變和GLP-1產(chǎn)物通過腸道L細(xì)胞。這些小鼠也同樣減少了肝內(nèi)FXR靶基因的基因表達如CYP7A1 (cholesterol 7-alpha-hydroxylase)，可能繼發(fā)于腸成纖維生長因子15產(chǎn)物的增加(FGF15)。腸道微生物群可通過抑制肝臟中CYP7A1的活性來調(diào)節(jié)腸道中的FXR信號。在小鼠中，這導(dǎo)致FXR拮抗劑的合成減少，從而促進FXR依賴的FGF15在回腸中表達。重要的是，這些變化可以通過用抗生素治療小鼠來復(fù)制[2]，盡管在抗生素治療小鼠中,FGF21的水平并沒有顯著的改變。綜上所述，這些證據(jù)支持TGR5 調(diào)節(jié) GLP-1信號，和FGF21通路在調(diào)節(jié)FXE處理的代謝作用中的關(guān)鍵作用。此外，這些發(fā)現(xiàn)表明腸道微生物可通過改變膽汁酸的組份來改變FEX效應(yīng)和抑制肝內(nèi)FXR活化信號。

腸道FXR信號在不同腸道微生態(tài)的設(shè)置中可能由于特異的小鼠表型以及不同的居住環(huán)境。另外研究評估FEX治療在FXR基因缺失和TGR基因缺失中的作用將幫助確認(rèn)TGR5誘導(dǎo)的GLP-1是控制這些代謝結(jié)局的主要通路。

近期許多研究應(yīng)用高通量探索技術(shù)如rRNA測序，宏基因組學(xué)、環(huán)境蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)(metagenomics, metaproteomics and metabolomics)對腸道微生物在肝臟和全身代謝中作用進行了研究并取得了很多進展，強調(diào)微生物在代謝中的作用，基于假說研究聚焦于腸道微生態(tài)和LCA產(chǎn)物。Patak等證明腸道微生物群與膽汁酸的相互作用，進一步證實60年前首次意識到細(xì)菌菌群-膽汁酸的相互作用的重要性。盡管LCA是一個毒性膽汁酸，TGR5激動劑靶向藥物，TGR5/GLP-1信號通路或許提供治療肥胖、胰島素抵抗和肝內(nèi)脂肪變性新的藥物靶向治療靶點。用于FXR活化的候選藥物有：奧貝膽酸(OCA,也稱INT-77)或6α-乙基鵝去氧膽酸(6ECDCA)是一種在肝臟和或代謝性疾病治療中很有前景的藥物。OCA在臨床II期和III期的臨床研究中發(fā)現(xiàn)FXR激動劑對于膽汁淤積性疾病和代謝綜合征可能有益[3]，已經(jīng)獲美國FDA批準(zhǔn)用于PBC患者治療，最近完成了對NASH的臨床研究(NCT0126598)。而酒精性肝炎、脂代謝紊亂或NASH纖維化的其他臨床試驗?zāi)壳罢谶M行(NCT02039 219，NCT024300 77，NCT02548 351)[4]。作為FXR和TGR5雙重激動劑的半合成BA衍生物INT-767具有抑制肝臟損傷和代謝紊亂，改善飲食誘導(dǎo)的ob/ob小鼠模型中的NASH組織病理學(xué)特征,顯著提高內(nèi)臟脂肪組織胰島素抵抗、誘導(dǎo)WAT褐變和線粒體功能，這些結(jié)果顯示FXR和TGR5的雙重調(diào)節(jié)可能是一種有吸引力的治療策略[5]。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)FXR在某些條件下激活后存在弊端，F(xiàn)XR拮抗劑也正在開發(fā)中。值得注意的是，F(xiàn)XR調(diào)節(jié)的影響是多方面的，可能是由于不同的條件(例如組織特異性、疾病類型和狀態(tài)、病理刺激/營養(yǎng)/能量狀態(tài))。隨著FXR和(或)BA生物學(xué)復(fù)雜性的新發(fā)現(xiàn)，它使我們重新評價FXR作為治療靶點的應(yīng)用價值。