邱艷春

藥物性肝損傷是臨床上較為常見的藥物不良反應(yīng)。由于抗結(jié)核治療的藥物毒性相對較高、用藥時間長、藥物使用劑量大等特點，是導(dǎo)致藥物性肝炎的主要原因，也是抗結(jié)核藥物最常見的不良反應(yīng)之一，近年來的發(fā)生率越來越高[1]。本研究對我院感染科2017年1月至2018年3月診斷的152例肺結(jié)核患者在抗結(jié)核治療中出現(xiàn)的肝損傷的臨床病歷資料進(jìn)行回顧性分析，報告如下。

資料與方法

一、一般資料

全選我院感染科2017年1月至2018年3月收治的肺結(jié)核抗癆治療導(dǎo)致藥物性肝損害患者152例，作為研究對象；主要查閱患者住院和門診病歷，并對患者的既往病史、用藥史、臨床癥狀、血常規(guī)、肝功能等檢查項目的信息進(jìn)行收集整理。其中男性89例，女性63例；年齡16～76歲，平均(47.3±6.2)歲；體質(zhì)量37～82 kg，平均(56.4±5.3) kg。本院抗結(jié)核治療過程中出現(xiàn)肝損傷103例，外院轉(zhuǎn)入49例；抗結(jié)核治療時間0.5～3個月，平均(1.6±0.7)月。長期飲酒者24例，少量飲酒者51例；有慢性乙肝病史25例，糖尿病12例。

二、病例選擇

(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：明確診斷為肺結(jié)核，給予常規(guī)劑量抗結(jié)核治療；治療前無明顯肝功能異常，治療1～12周內(nèi)出現(xiàn)的肝損傷表現(xiàn)；初起癥狀可能有皮疹、瘙癢、發(fā)熱等表現(xiàn)，逐漸出現(xiàn)肝細(xì)胞損害的肝酶異常和膽汁淤積等癥狀。丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)2～5×ULN，總膽紅素(TBil)正常為輕度肝損傷；ALT 5～10×ULN和/或ALT 2～5×ULN、TBil 2～5×ULN，為中度肝損傷；ALT和TBil均>5×ULN，為重度肝損傷[2]。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：病毒性肝炎急性期，肝膽系統(tǒng)其他疾病，其他明確因素導(dǎo)致的肝功能損害；不能配合治療，失訪病例等。

三、研究方法

(一)肺結(jié)核治療方案 在152例患者中，134例為2HRZE/4HR治療方案的常規(guī)劑量，為異煙肼(H)0.3 g/d，利福平(R)0.45 g/d，吡嗪酰胺(Z)1.5 g/d，乙胺丁醇(E)0.75 g/d。18例為9HLE治療方案的常規(guī)劑量，為異煙肼(H)0.3 g/d，利福噴丁(L)0.6 g/d，乙胺丁醇(E)0.75 g/d。

(二)肝損傷的臨床表現(xiàn) 在152例患者中，惡心、嘔吐、上腹部脹痛、食欲減退122例，乏力109例，黃疸25例，皮疹、瘙癢21例，發(fā)熱14例；無明顯癥狀24例。

(三)肝損傷的處理 1.加強(qiáng)監(jiān)測：給予抗結(jié)核治療期間，密切觀察患者的病情變化，特別是消化道和皮膚黏膜等癥狀，做好肝功能和血尿常規(guī)等監(jiān)測[3]。在抗結(jié)核治療前3個月中，每2周檢測肝功能和血尿常規(guī)1次，以后每月檢測1次；如果患者出現(xiàn)右上腹不適、消化道癥狀和黃疸表現(xiàn)等疑似肝損傷時，則每周檢測1次。2.合理治療：但確定患者為抗結(jié)核藥物性肝損傷時，立即進(jìn)行肝損傷程度的評估，并根據(jù)評估結(jié)果給予相應(yīng)的處理。使用丹參等中藥制劑，改善肝臟微循環(huán)；還原型谷胱甘肽和甘草酸二銨等藥物，保護(hù)肝功能；苦黃和茵梔黃等利膽祛黃，必要時給予新鮮血漿或白蛋白支持治療。ALT<3×ULN，無明顯癥狀者密切觀察和保肝治療，酌情停用肝損傷發(fā)生頻率高的藥物；ALT>3×ULN和/或TBil>2×ULN時，停用肝損傷發(fā)生頻率高的藥物；ALT>5×ULN,或ALT>3×ULN伴有明顯臨床癥狀，或總膽紅素>3×ULN時，立即停用所有的抗結(jié)核藥物，積極保肝治療和密切觀察。74例輕度肝損傷患者，停用吡嗪酰胺，將利福平更換為對肝損傷較小的利福噴丁，或者使用左氧氟沙星代替治療；當(dāng)ALT降至2×ULN以下時，可重新加用利福平，不合用乙胺丁醇，3～7天后加用異煙肼。3.密切隨訪：經(jīng)調(diào)整或停止使用抗結(jié)核藥物和護(hù)肝治療后，每周復(fù)查1次肝功能，肝功能正常后每2周檢查1次，定期門診隨診。

結(jié) 果

一、肝損傷的臨床特征分析

(一)肝損傷發(fā)生年齡分析 在152例肝損傷患者中，年齡<18歲者21例，占13.8%；年齡18～60歲者49例，占32.2%；>61歲者82例，占53.2%。

(二)肝損傷發(fā)生時間分析 在152例肝損傷患者中，44例(28.9%)在抗結(jié)核治療2周內(nèi)發(fā)生，2～4周內(nèi)46例(30.2%)，5～6周38例(25.0%)，>6周24例(15.8%)。

(三)合并癥的分析 在152例肝損傷患者中，合并慢性乙型肝炎感染25例(16.4%)，糖尿病12例(7.89%)，心腦血管疾病10例(6.58%)，風(fēng)濕性疾病7例(4.67%)，惡性腫瘤5例(3.33%)，甲亢2例(1.32%)，其他4例(2.63%)。

(四)不同類型肺結(jié)核的相關(guān)性 在152例肝損傷患者中，原發(fā)綜合征4例(2.63%)，血行播散型85例(55.9%)，浸潤型14例(9.21%)，結(jié)核性胸膜炎21例(13.8%)，肺外結(jié)核28例(18.4%)。

(五)肝功能恢復(fù)情況 71例輕度肝損傷患者均得到良好恢復(fù)，45例在2周內(nèi)恢復(fù)正常，18例在4周恢復(fù)正常，11例在8周內(nèi)恢復(fù)正常。在78例中-重度肝損傷患者中，77例患者在停用抗結(jié)核藥物和積極保肝治療后，于8周內(nèi)逐漸恢復(fù)；1例因嚴(yán)重肝損傷致肝功能衰竭死亡。

討 論

肝臟是人體代謝的主要場所，抗結(jié)核藥物在治療的同時會對肝臟產(chǎn)生直接的刺激和損害，特別是在多種藥物聯(lián)合使用的情況下，明顯增加對肝臟的損害。如利福平代謝會產(chǎn)生大量的毒性產(chǎn)物，通過變態(tài)反應(yīng)和脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，影響肝細(xì)胞的代謝功能，使肝細(xì)胞發(fā)生變性壞死，逐漸發(fā)生肝損傷。到目前為止對于肺結(jié)核患者最有效的治療方法是抗結(jié)核治療，但是藥物性肝損傷是不可避免的醫(yī)學(xué)難題，不僅會影響抗結(jié)核治療的方案和進(jìn)程，還會因為計劃外的更改藥物或停藥[4]；還可能導(dǎo)致耐藥菌株的出現(xiàn)，極少數(shù)患者可能會因肝功能衰竭而影響患者的生命安全。

老年患者因為年齡的增長，生理機(jī)能逐漸下降，常合并較多的心腦血管疾病和糖尿病慢性疾病，肝腎清除率逐漸下降，導(dǎo)致藥物性肝損傷的發(fā)生率較高[5]。青少年處于身心發(fā)展階段，機(jī)體免疫力和耐受力較差，聯(lián)合使用抗結(jié)核藥物時易導(dǎo)致肝損傷的發(fā)生。在本研究中，青少年和老年人的抗結(jié)核藥物性肝損傷的發(fā)生率為67.8%，明顯高于18～60歲年齡組的青壯年。因此，對于行抗結(jié)核治療的老年人和少年兒童要加強(qiáng)藥物適應(yīng)證的選擇和病情監(jiān)測，選用對肝臟毒性相對較小的藥物，及早發(fā)現(xiàn)和處理藥物性肝損傷，將藥物的不良反應(yīng)降到最低。

藥物對器官及組織的直接損害或刺激將會導(dǎo)致毒性反應(yīng)，其與較多因素有關(guān)，藥物種類、用藥時間、藥物劑量、遺傳缺陷、病理狀況等。但長時間過量使用某種藥物時，肝臟代謝產(chǎn)物在一定蓄積后，代謝產(chǎn)物會轉(zhuǎn)化成具有一定毒性的產(chǎn)物，對肝臟產(chǎn)生相應(yīng)的損害。在本研究中，大多患者是在聯(lián)合使用抗結(jié)核藥物2～4周中發(fā)生肝損傷，是機(jī)體免疫功能損害的一個重要窗口。在合并慢性乙型肝炎感染和糖尿病的患者中的發(fā)病率較高，此類患者的肝臟代謝和解毒能力下降，機(jī)體免疫力降低，常會導(dǎo)致肝臟功能的受損。血行播散型肺結(jié)核屬于重癥肺結(jié)核之一，患者的機(jī)體免疫力顯著下降，抗結(jié)核藥物聯(lián)用時間較長，發(fā)生肝損傷的可能性相對較高[6]。

對于抗結(jié)核治療的患者，在治療全程中要加強(qiáng)藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測，及早發(fā)現(xiàn)和處理藥物性肝損傷。在抗結(jié)核藥物性肝損傷的早期，當(dāng)患者的機(jī)體免疫力相對較好時，及時停用或者更換相應(yīng)的抗結(jié)核藥，給予積極的保肝治療，絕大多數(shù)患者的肝功能均會得到不同程度的恢復(fù)和緩解[7]。本研究中輕度肝功能損害患者均得到良好的恢復(fù)，在中重度肝損傷患者中，絕大多數(shù)患者在經(jīng)過調(diào)整抗結(jié)核藥和積極保肝治療后，在8周內(nèi)得到有效恢復(fù)，僅有1名患者因為本身合并慢性乙型肝炎合并肝硬化，而且是高敏性體質(zhì)，可能因應(yīng)激反應(yīng)和肝功能不全，導(dǎo)致肝衰竭而不治。對于絕大多數(shù)患者只要加強(qiáng)檢查和及早有效處理，預(yù)后良好。

綜上所述，行抗結(jié)核治療患者的年齡、疾病類型、用藥種類、用藥時間等因素，是抗結(jié)核藥物性肝損傷的主要因素。在臨床抗結(jié)核治療時應(yīng)合理選擇抗結(jié)核藥物，密切觀察藥物不良反應(yīng)，及時調(diào)整藥物品種和劑量，按需給予保肝治療等預(yù)防處理措施，盡可能降低抗結(jié)核藥物帶來的肝損傷，提高臨床治療效果，改善疾病預(yù)后。