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【提要】 黏液表皮樣癌為唾液腺常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率位居我國(guó)口腔頜面部惡性腫瘤的第3位，具有侵襲性強(qiáng)、轉(zhuǎn)移率高、預(yù)后差、治療困難的特點(diǎn)。隨著分子生物技術(shù)的高速發(fā)展，基因靶點(diǎn)治療成為一種治療新思路，因此探索黏液表皮樣癌生物學(xué)特性及預(yù)后評(píng)估的相關(guān)分子標(biāo)志物成為研究熱點(diǎn)。本文就近年來黏液表皮樣癌的分子標(biāo)志物研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為今后該病的研究及治療提供依據(jù)。

黏液表皮樣癌(mucoepidermoid carcinoma，MEC)為唾液腺常見惡性腫瘤，其發(fā)病率位居我國(guó)口腔頜面部惡性腫瘤的第3位，而且近年來有不斷上升的趨勢(shì)，對(duì)人群健康構(gòu)成了嚴(yán)重威脅[1]。根據(jù)癌細(xì)胞分化程度和生物學(xué)行為特征，可將MEC分為低分化(高度惡性)和高分化(低度惡性)兩型。高分化型MEC較多見，手術(shù)治療預(yù)后較好。低分化型MEC病程短，生長(zhǎng)較快，具有浸潤(rùn)性，可伴疼痛，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較高，可發(fā)生血道轉(zhuǎn)移，術(shù)后易復(fù)發(fā)，預(yù)后較差。因此，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療在低分化MEC的臨床治療中顯得尤為重要。腫瘤分子標(biāo)記物在探索腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移及預(yù)后中具有重要作用，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的提高，腫瘤基因靶向治療越來越受到關(guān)注。本文就近年來MEC分子標(biāo)記物的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 MECT1-MAML2融合基因

MEC具有獨(dú)特的結(jié)構(gòu)和細(xì)胞異質(zhì)性，具有特征的t(11;19)(q21;p13)染色體易位，產(chǎn)生MECT1-MAML2融合基因。MECT1是一種能激活環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)應(yīng)答元件結(jié)合介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄的75 kD蛋白質(zhì)[2]。MAML2是一種參與Notch信號(hào)通路的125 kD蛋白質(zhì)。MECT1-MAML2融合蛋白由位于19p13的MECT1的N端環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白質(zhì)(cAMP-response element binding protein,CREB)結(jié)合域(外顯子1)和位于11q21的Notch輔助激活劑MAML2的C-端子轉(zhuǎn)錄激活域(外顯子2-5)組成[3]。MECT1-MAML2融合蛋白可上調(diào)cAMP/CREB通路下游分子血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體1以及Notch通路下游分子發(fā)狀分裂相關(guān)增強(qiáng)子1和發(fā)狀分裂相關(guān)增強(qiáng)子5的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤發(fā)生[4]。近年研究顯示，在腺樣囊性癌、腺泡細(xì)胞癌、上皮-肌上皮癌等類型的涎腺腫瘤中未見MECT1-MAML2表達(dá)[5]，而在涎腺M(fèi)EC中MECT1-MAML2融合轉(zhuǎn)錄物的陽性檢出率高達(dá)88%，在所有低級(jí)或中級(jí)MEC中均為易位陽性，在高級(jí)別涎腺M(fèi)EC中MECT1-MAML2融合轉(zhuǎn)錄物陽性檢出率為60%，且MECT1/MAML2易位可能是這些腫瘤中的主要致癌驅(qū)動(dòng)因子[6]。

關(guān)于MECT1-MAML2融合蛋白表達(dá)與MEC預(yù)后關(guān)系也是近年的研究熱點(diǎn)。Seethala等[7]的研究表明低級(jí)別和高級(jí)別涎腺M(fèi)EC中，MECT1-MAML2陽性患者的局部復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移率和死亡率均較低，預(yù)后較好。Bell等[8]研究認(rèn)為MECT1/MAML2易位可作為腫瘤預(yù)后良好的生物標(biāo)記，且MECT1/MAML2易位可能影響是否進(jìn)行頸部解剖或放射治療的決定。但是，一項(xiàng)關(guān)于90例MEC腫瘤標(biāo)本的熒光原位雜交實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，雖然CRTC1/MAML2融合轉(zhuǎn)錄為MEC的診斷提供了有用信息，但其與生存結(jié)果的差異無關(guān)[9]。由此可見，盡管有大量研究支持MECT1/MAML2融合基因的診療價(jià)值，但其預(yù)后價(jià)值仍然有待驗(yàn)證?？傊琈ECT1-MAML2在MEC的臨床診療中具有重要作用，應(yīng)用前景廣闊。

2 核轉(zhuǎn)錄因子κB

核轉(zhuǎn)錄因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)最初被發(fā)現(xiàn)于B淋巴細(xì)胞的細(xì)胞核中，其能與免疫球蛋白kappa輕鏈基因的增強(qiáng)子B序列GGGACTTTCC特異性結(jié)合，促進(jìn)κ輕鏈基因表達(dá)，故而得名。NF-κB通常以無活性的形式廣泛存在于多種組織細(xì)胞中，被激活后參與多種基因的轉(zhuǎn)錄和調(diào)控[10]，并通過信號(hào)傳導(dǎo)參與組織細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)、炎癥反應(yīng)、凋亡等過程[11]。目前已發(fā)現(xiàn)在B淋巴細(xì)胞瘤-2(B-cell lymphoma 2,Bcl-2)基因、抗凋亡蛋白、原癌基因、基質(zhì)金屬蛋白酶-9、細(xì)胞周期素D1、環(huán)氧合酶-2(cyclooxygenase 2，Cox-2)、細(xì)胞間黏附分子-1等基因的啟動(dòng)子或增強(qiáng)子上有NF-κB的結(jié)合位點(diǎn)[12]。由此可見NF-κB對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展具有重要作用，已成為多種腫瘤的標(biāo)志物。

邊國(guó)新等[13]的研究表明，NF-κB和Cox-2在MEC及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組織中均呈高表達(dá)，其機(jī)制可能是NF-κB促進(jìn)了Cox-2的表達(dá)。寧兆榮等[14]的研究顯示，Cox-2在MEC中呈高表達(dá)，且陽性表達(dá)率與臨床分期密切相關(guān)。上述研究提示Cox-2對(duì)涎腺惡性瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖具有促進(jìn)作用，而NF-кB位點(diǎn)是Cox-2轉(zhuǎn)錄激活所必需的。Marguardt等[15]發(fā)現(xiàn)姜黃素可以阻斷NF-κB信號(hào)蛋白表達(dá)而使肝癌腫瘤干細(xì)胞受到抑制。袁倩等[16]發(fā)現(xiàn)姜黃素與5-氟尿嘧啶分別單獨(dú)及共同聯(lián)合作用于MEC-1細(xì)胞均可有效抑制MEC-1細(xì)胞增殖并促進(jìn)凋亡，其作用機(jī)制可能與姜黃素與5-氟尿嘧啶抑制MEC細(xì)胞NF-κB活性、上調(diào)半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3表達(dá)有關(guān)。

3 P63基因

P63基因是P53基因家族成員之一，其含有兩個(gè)啟動(dòng)子，分別啟動(dòng)含有或不含N末端轉(zhuǎn)錄域的蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)錄。P63主要分為兩種亞型，TA型和△N型。TAP63主要是通過激活P53相關(guān)靶基因的轉(zhuǎn)錄，從而激活細(xì)胞凋亡程序，抑制腫瘤生長(zhǎng)[17]?！鱊P63可通過以下方式發(fā)揮原癌基因抑制腫瘤細(xì)胞凋亡的功能：(1)競(jìng)爭(zhēng)DNA結(jié)合位點(diǎn)或與P53或TAP63直接結(jié)合[18]；(2)誘導(dǎo)熱休克蛋白的表達(dá)、激活β-鏈蛋白信號(hào)途徑等[19]。由此可見P63具有抑癌和原癌兩種作用。因其與P53的功能不同，P63基因在腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)及凋亡中的作用已成為研究熱點(diǎn)。近期有研究表明突觸融合蛋白結(jié)合蛋白4在ΔNP63α的致癌潛力上具有驅(qū)動(dòng)作用，并可能為人類鱗狀細(xì)胞癌提供相關(guān)的治療靶點(diǎn)[20]。

另外，多個(gè)研究顯示P63基因與口腔頜面部腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)：△NP63在涎腺上皮性惡性腫瘤中的陽性表達(dá)率較良性腫瘤高，且在低分化惡性度高的涎腺上皮腫瘤中陽性表達(dá)率高，提示ΔNP63在促進(jìn)涎腺癌細(xì)胞的增殖與去分化中發(fā)揮重要作用[21-23]；Sams等[24]的研究表明，P63的陽性表達(dá)隨著MEC分化程度的降低而增強(qiáng)，且P63有助于涎腺M(fèi)EC和腺泡細(xì)胞癌的鑒別診斷和病理分型。閆歡芳等[25]發(fā)現(xiàn)P63在MEC中的表達(dá)水平與腫瘤分化程度、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，提示P63可能是輔助診斷MEC的發(fā)展分期及評(píng)估預(yù)后的重要指標(biāo)。但是目前的研究樣本量較少，還無法明確P63在MEC發(fā)生發(fā)展及轉(zhuǎn)移中的具體機(jī)制，更無法得其應(yīng)用于早期的分子干預(yù)治療，因此仍需要大量的大樣本多中心研究證實(shí)。

4 血管內(nèi)皮鈣黏蛋白

血管內(nèi)皮鈣黏蛋白(vascular endothelial cadherin，VE-cadherin)是血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附連接的主要分子及維持血管內(nèi)皮細(xì)胞極性和完整性必不可少的內(nèi)皮細(xì)胞特異性鈣黏蛋白，其專一地表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞的表面，并集中分布于內(nèi)皮細(xì)胞連接處。VE-cadherin已被證明在內(nèi)皮細(xì)胞和高度侵襲性黑色素瘤細(xì)胞中表達(dá)[26]。研究顯示VE-cadherin可作為乳腺癌的轉(zhuǎn)移分子標(biāo)志物[27]。VE-cadherin的過表達(dá)促進(jìn)了惡性腫瘤的新血管形成、生長(zhǎng)和發(fā)展[28]。在口腔鱗狀細(xì)胞癌中，VE-cadherin與血管生成和血管生成擬態(tài)(vasculogenic mimicry,VM)形成有關(guān)[29]。Maniotis等[30]關(guān)于侵襲性黑色素瘤細(xì)胞的研究表明，VM是腫瘤細(xì)胞形成血管樣結(jié)構(gòu)、提供腫瘤營(yíng)養(yǎng)通道的一種現(xiàn)象。VM存在于許多癌癥中(如口腔鱗狀細(xì)胞癌)，是口腔鱗狀細(xì)胞癌預(yù)后不良的影響因素[31]，VM的形成加快了腫瘤的生長(zhǎng)和癌癥轉(zhuǎn)移[32]。

另外，在黑色素瘤等癌癥中Bcl-2的過表達(dá)可導(dǎo)致VE-cadherin表達(dá)升高和VM形成[33]，而大多數(shù)MEC組織中存在Bcl-2過度表達(dá)[34]，提示VE-cadherin與MEC中的血管生成和VM形成有關(guān)，VE-cadherin的檢測(cè)結(jié)果在一定程度上有利于評(píng)估MEC的預(yù)后。有學(xué)者認(rèn)為VE-cadherin或?qū)⑹荲M靶向治療的理想靶標(biāo)[35]。雖然目前關(guān)于VE-cadherin在MEC中的相關(guān)作用機(jī)制還不明確，但其作為參與控制血管生成的調(diào)控因子之一，可能可以作為評(píng)估MEC預(yù)后或治療效果的分子標(biāo)志物。

5 展望

MEC結(jié)構(gòu)具有異質(zhì)性，給臨床診斷及治療帶來了巨大挑戰(zhàn)，目前主要的治療方法是手術(shù)切除，而晚期、出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性疾病患者的治療方案有限且多以姑息治療為主。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展及MEC相關(guān)研究的深入，在不久將來一定能夠探尋到MEC的可靠分子標(biāo)志物及治療靶點(diǎn)，為MEC的特定靶向診斷和治療開辟新途徑。