● 宋書婷 韓 輝 鄭明翠 馬士才 奚亞明 王艷昕 楊文明

動脈粥樣硬化是一種危害性較大且臨床上較為常見的老年病，病變常累及大中肌性動脈，其中頸動脈又因其管腔血流較為緩慢易使湍流產(chǎn)生，且常常會受到血流剪切力的作用而損傷血管內(nèi)膜，最終導致脂質(zhì)沉積，粥樣硬化斑塊形成更為多見。諸多專家學者[1]認為，氣虛血瘀是易損斑塊的重要病機，因此在動脈硬化斑塊的治療上，益氣活血法是其治療大法。且目前眾多研究結果[2]表明：益氣活血法不僅可以通過抗血小板聚集、抗脂質(zhì)過氧化損傷、調(diào)節(jié)血脂紊亂，還可以通過改善血流變、保護血管內(nèi)皮細胞、抑制與延緩心肌細胞凋亡、降低炎性反應等多種渠道來緩解冠狀動脈痙攣、抗動脈粥樣硬化形成、保護心肌缺血等作用，來預防和延緩心腦血管疾病的發(fā)生發(fā)展及預后。

近些年，關于益氣活血法治療頸動脈粥樣硬化斑塊的相關研究絡繹不絕，并都取得了非常好的成效。本研究旨在整合分析這些臨床隨機對照試驗，運用Meta分析的方法系統(tǒng)評價其對頸動脈粥樣硬化斑塊的影響，為其廣泛應用于臨床提供循證醫(yī)學依據(jù)。

1 資料與方法

1.1文獻檢索策略參考Cochrane協(xié)作網(wǎng)/國際循證醫(yī)學中心工作手冊標準，手工和計算機相結合的方法檢索2014年1月至2018年1月Cochrane Library、Embase、Pubmed、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)及萬方數(shù)據(jù)庫(WanFang Data)等以頸動脈粥樣硬化斑塊、益氣活血法、隨機對照試驗、有效率、IMT、斑塊積分、Meta分析，英文檢索詞為carotid atherosclerotic plaqu.qi invigorating and activating blood method.randomized controlled trial.efficiency.IMT.plaque score.Meta analysis等為關鍵詞的文獻，查閱并進行統(tǒng)計分析。如圖1所示。

圖1 文獻檢查經(jīng)人入流程圖

1.2文獻納入標準

1.2.1 試驗設計 所納入的研究文獻中各組試驗的病人需有良好的均衡性，組間各項指標在治療前的比較無統(tǒng)計學意義，且試驗過程中無論是否使用了盲法，均應為隨機對照試驗(RCT)。

1.2.2 納入對象 文獻中所涉及的納入對象的性別、年齡、種族及病程不限。

1.2.3 試驗干預措施 以下任意之一：①治療組為益氣活血相關療法(劑型不限)，對照組為常規(guī)西藥治療；②治療組在對照組常規(guī)治療的基礎上加上益氣活血相關療法(劑型不限)，兩組其他干預措施一致；③治療組在對照組常規(guī)治療+其他治療的基礎上加上益氣活血相關療法(劑型不限)，其他治療需排除具有益氣活血法功效的相關療法(劑型不限)，各組所用的其他干預措施保持一致。

1.2.4 結局指標 有效率、頸動脈內(nèi)中膜厚度(IMT)、斑塊積分。

1.3文獻排除標準①動物實驗；②以益氣活血方作為對照組用藥的文獻；③非隨機對照試驗；④治療組和對照組除益氣活血法以外的干預措施不同；⑤文獻中無排除標準或排除標準不明確者；⑥文獻中所涉及的結局指標非以上結局指標；⑦數(shù)據(jù)庫重復文獻；⑧不符合納入標準的文獻。

1.4納入文獻的篩選及質(zhì)量評價由兩名研究者按照納入標準、排除標準交叉獨立地對文獻進行篩選、全文瀏覽，用事先設計好的表格提取資料，包括作者的基本情況、文章的題目、出處，文章中所涉及的研究對象、方法、試驗設計、干預措施、結局測量與評價、統(tǒng)計分析、復發(fā)情況、不良反應情況報告、結論推導等資料，排除不符合條件的文獻。如果兩名研究者出現(xiàn)分歧不能確定是否納入時再交由另外一個研究者決定其是否納入。對納入研究的方法學質(zhì)量評價方法用Cochrane系統(tǒng)評價手冊中推薦的質(zhì)量評價表，采用牛津評分系統(tǒng)法(Jadad評分)。

1.5統(tǒng)計學分析運用統(tǒng)計軟件RevMan5.3進行Meta分析，合并效應量通過森林圖(forestplot)來表示。有效率為二分類變量用0R描述，IMT和斑塊積分為連續(xù)型變量選取MD值，各效應量以95%可信區(qū)間表示。最終，森林圖所顯示的檢驗結果通過合并統(tǒng)計量95%可信區(qū)間來判斷，或者通過P值和Z值來判斷，兩種判斷結果一致。關于異質(zhì)性檢驗，如果納入研究的檢驗結果P<0.05時，則需采用隨機效應模型，相反，如果納入研究的檢驗結果P>0.05時，則說明納入的研究不存在異質(zhì)性，繼而采用固定效應模型。此外，敏感性分析可以檢測出Meta分析的結果是否具有穩(wěn)定性，漏斗圖的對稱程度可以用來判斷在分析的過程中是否發(fā)生了發(fā)表偏倚。

2 結果

2.1文獻基本情況經(jīng)逐層篩選后，最終納入符合標準的文獻有10篇，所有文獻均描述了隨訪及失訪、退出的情況，研究均未提及分配隱藏及盲法原則；選擇性報告研究結果和其他偏倚方面描述不詳。牛津評分系統(tǒng)法，10篇文獻Jadad評分均≤3分，文獻質(zhì)量研究水平偏于中等水平。其基本特征與方法學質(zhì)量評價結果分別見表1、表2。

表1 納入研究的基本特征

注：T：對照組；C：治療組；①：有效率；②I：MT變化；③：斑塊積分。

表2 方法學質(zhì)量評價結果

2.2 Meta分析結果

2.2.1 總有效率 痊愈、顯效和有效判定為有效，無效、惡化和死亡判定為無效。最終納入5個RCT[2-4，8，10]。對該5篇文獻的報告提取的數(shù)據(jù)作Meta分析，異質(zhì)性檢驗結果顯示：P=0.97，I2=0%，因為P>0.05，說明納入的研究不存在異質(zhì)性，繼而采用固定效應模型，結果：Z=4.09，P<0.0001，組間差異具有統(tǒng)計學意義。另，該研究的OR總體95%CI[1.91，6.31]，表明該研究治療組益氣活血法的有效率高于對照組的有效率。見圖1。

圖2 治療組和對照組治療頸動脈粥樣硬化總有效率的森林圖

2.2.2 內(nèi)中膜厚度(IMT) 共納入10個RCT[1-10]。治療前各研究異質(zhì)性很小(P=0.44，I2=0%)，治療組和對照組的IMT情況大致相同，SMD：0.01[-0.03，0.02]，Z=0.45，P=0.65>0.05，其組間差異無統(tǒng)計學意義，森林圖見圖2。而經(jīng)過治療后，各研究結果的異質(zhì)性較大(P<0.00001，I2=96%)，因P<0.05，故采用隨機效應模型，合并效應分析結果顯示：Z=7.24，P<0.00001，表明10組RCT的IMT研究效應的組間差異有統(tǒng)計學意義。SMD總體95%CI[-0.09，-0.05]，表明治療組在改善患者IMT方面更甚一籌。森林圖見圖3。

圖3 治療前頸動脈粥樣硬化內(nèi)中膜厚度(IMT)Meta分析森林圖

圖4 治療后頸動脈粥樣硬化內(nèi)中膜厚度(IMT)Meta分析森林圖

2.2.3 斑塊積分 初始共納入8個RCT[1-7，9]。因第6篇文獻只有治療前斑塊積分情況，而沒有治療后斑塊積分情況，缺乏前后對照，故排除第6篇文獻，最終納入7個RCT。治療前各研究異質(zhì)性很小(P=0.46，I2=0%)，治療前治療組和對照組的斑塊積分情況基本一致(SMD：0.05[-0.19，0.08])，Z=0.73，P=0.46>0.05，其組間差異無統(tǒng)計學意義，見圖4。治療后兩組斑塊積分做Meta分析，判斷益氣活血法對頸動脈硬化斑塊的改善情況。治療后P<0.0001，I2=74%，說明治療前后各研究結果的異質(zhì)性很大，故采用隨機效應模型，合并效應分析結果顯示：Z=8.02，P<0.00001，從而得出結論：7組IMT研究效應的組間差異有統(tǒng)計學意義。SMD總體95%CI[-0.61，-0.37]，試驗組在改善患者斑塊積分方面更甚一籌，見圖5。

圖5 治療前頸動脈粥樣硬化斑塊斑塊積分Meta分析森林圖

圖6 治療后頸動脈粥樣硬化斑塊斑塊積分Meta分析森林圖

2.3敏感性IMT和斑塊積分的Meta分析異質(zhì)性較大，排除一些可能會影響研究結果的研究，重復進行Meta分析。結果重新分析后的合并效應量與之前的合并效應量大致相同，表明該Meta分析的結果是相對比較穩(wěn)定的。

2.4發(fā)表偏倚因有效率的Meta分析中，納入研究的數(shù)目較少，故不采用漏斗圖分析其發(fā)表性偏倚。IMT和斑塊積分的Meta分析其漏斗圖呈現(xiàn)出明顯的不對稱，因此我們可以認為可能存在很大的發(fā)表偏倚，其結果如圖6、7所示，會出現(xiàn)這種情況可能與Meta分析所納入的方法學質(zhì)量太低、研究樣本量小、未納入未發(fā)表的研究、陽性結果易于發(fā)表等有關。

圖6 治療后頸動脈粥樣硬化斑塊斑塊積分Meta分析森林圖

圖6 治療后頸動脈粥樣硬化斑塊斑塊積分Meta分析森林圖

3 討論

在缺血性腦卒中，頸動脈粥樣硬化形成率及發(fā)生率分別高達69.44%和84.72%，故在促進斑塊的穩(wěn)定及消退方面或者是延緩動脈粥樣硬化進展方面采取積極的干預措施，對防治缺血性腦卒中具有極為重要的意義。目前西醫(yī)治療多以他汀類調(diào)脂藥及阿司匹林抗血栓藥為主。但近年來西藥的臨床應用受到了限制，相關的不良反應報道逐漸增多，而中醫(yī)藥多靶點、全方位的作用特點對頸動脈粥樣硬化的干預成為近年來研究的熱點。

根據(jù)本文研究分析的結果可以看出，益氣活血法與常規(guī)西藥治療相比，益氣活血法在改善頸動脈粥樣硬化斑塊效果方面更加顯著，益氣活血組與常規(guī)西藥治療組相比，其治療總有效率、內(nèi)中膜厚度、斑塊積分的差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。另外，從上述所納入的文獻的研究結果可以看出，在對內(nèi)中膜厚度、斑塊積分的分析中存在異質(zhì)性，敏感性分析結果表明Meta分析的結果是穩(wěn)定可靠的。益氣活血法在改善患者頸動脈粥樣硬化斑塊方面效果顯著。

但是，仍存在一些局限性，譬如：①在研究的過程中，對于以上結局指標的分析過程中可能參與了研究者的主觀意愿，從而可能會影響到所得結果的準確性，有待納入更強級別的證據(jù)指標；②納入研究并沒有完整連續(xù)地反映患者接受干預的狀態(tài)，只關注了患者療程內(nèi)的療效評價。③納入研究質(zhì)量方法學評價普遍較低；④本研究所納入的資料較少，有必要開展一系列設計嚴謹?shù)拇髽颖尽⒍嘀行?、安慰劑平行以及隨訪時間充足的隨機對照試驗來進一步完善評價。⑤本次研究所納入的10篇文獻Jadad評分均≤3分，文獻質(zhì)量研究水平偏于中等水平，均未予意向分析，研究未能取得灰色文獻，且所納入的文獻未涉及其他語種，在一定程度上降低了本研究的證據(jù)強度。臨床療效的倒漏斗圖呈現(xiàn)的偏倚，可能與試驗的方法學質(zhì)量低下有關，有選擇性報道的可能存在。