李若彤

【摘 要】表觀遺傳學(xué)是一種對表觀基因組基因表達的調(diào)節(jié)方式。這種調(diào)節(jié)方式不會改變基因序列但是可以遺傳。表觀遺傳學(xué)通過DNA甲基化、染色質(zhì)重塑和小RNA等作用以改變基因的表達，進而控制細胞的表現(xiàn)，所以維持機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定是離不開這些表觀遺傳學(xué)因素的，這些表觀遺傳學(xué)因素有助于幫助體內(nèi)正常生理功能的發(fā)揮。目前，表觀遺傳學(xué)的研究已經(jīng)取得了顯著成果，并且已經(jīng)應(yīng)用到了一些疾病的治療特別是對癌癥的治療上。通過表觀遺傳學(xué)對人類疾病的研究和表觀遺傳學(xué)調(diào)節(jié)劑對疾病治療的方法，生物醫(yī)學(xué)將會迎來的新篇章——表觀遺傳學(xué)時代。本文通過對表觀遺傳學(xué)的形成和發(fā)展、部分表觀遺傳學(xué)的研究熱點以及表觀遺傳學(xué)的應(yīng)用加以論述，進而介紹表觀遺傳學(xué)的進展。

【關(guān)鍵詞】表觀遺傳學(xué);DNA甲基化;染色質(zhì)重塑;小RNA

【中圖分類號】R343.1【文獻標(biāo)識碼】A【文章編號】1005-0019（2018）03--01

引言：表觀遺傳學(xué)是遺傳學(xué)的一門分支學(xué)科，其研究的是核酸序列不改變，但可通過其他方式實現(xiàn)遺傳的一門學(xué)科。隨著近年來分子生物學(xué)的突飛猛進的發(fā)展，表觀遺傳學(xué)的研究已成為熱點領(lǐng)域，表觀遺傳學(xué)的研究也越來越系統(tǒng)，為許多復(fù)雜疾病及癌癥的治療提供了新的思路。國際間也成立表觀遺傳學(xué)研究組織。目前表觀遺傳的變異主要包括小RNA、DNA甲基化和染色質(zhì)重塑等。[1 ]

1 表觀遺傳學(xué)的形成和發(fā)展

經(jīng)典遺傳學(xué)認為：基因位于染色體上;基因在染色體上占有一定的位置;基因是一個突變單位?；蚴墙Y(jié)構(gòu)和功能的不可再分割的一個最小的單位。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，許多現(xiàn)象不能用經(jīng)典遺傳學(xué)解釋，于是表觀遺傳學(xué)被提出來。表觀遺傳學(xué)是近年來生命科學(xué)的又一項重大發(fā)現(xiàn)。

Waddington CH于1939年在《現(xiàn)代遺傳學(xué)導(dǎo)論》一書中提出了epihenetics一詞。表觀遺傳學(xué)于1942年被劃定為生物學(xué)一分支。1987年，英國分子生物學(xué)家R. Holliday進行了系統(tǒng)表述，即現(xiàn)在廣為接受的表觀遺傳學(xué)——研究非核酸序列改變所致的可遺傳的表達。為促進表觀遺傳學(xué)研究，1999年，英德法三國科學(xué)家成立了人類表觀基因組協(xié)會;2003年6月，人類基因組測序完成;同年10月，人類表觀基因組協(xié)會正式宣布開始實施人類表觀基因組計劃。2010年1月，由多個國家參與的國際人類表觀遺傳學(xué)合作組織在巴黎成立。目前，世界多國和國際組織均對表觀遺傳學(xué)領(lǐng)域展開研究，表觀遺傳在基礎(chǔ)研究、應(yīng)用研究及方法技術(shù)上都取得了諸多進展。

2 表觀遺傳學(xué)的研究熱點

2.1 DNA甲基化 DNA甲基化也就是對DNA的一種化學(xué)修飾的方式。在DNA的含氮堿基胞嘧啶（C）中含有6個碳原子，其中5號碳原子原本連接著一個氫原子，但在DNA轉(zhuǎn)移酶的作用下，該氫原子被一個甲基（—CH3）所取代，這就叫DNA甲基化，這種修飾方式使胞嘧啶變?yōu)?-甲基化胞嘧啶，但它并沒有改變堿基的排列順序。[2]

研究表明，他莫昔芬在治療乳腺癌病人身上用一定時間后，會使細胞里的抗增殖基因甲基化水平發(fā)生改變，進而誘導(dǎo)耐藥細胞增生而他莫昔芬作用下降，或是他莫昔芬誘導(dǎo)雌激素受體啟動子甲基化，這樣雌激素受體基因表達下調(diào)。目前，部分研究證明腫瘤的形成于發(fā)生要晚于DNA的異常甲基化，因此某些特定的基因的異常甲基化可以為腫瘤提供生物學(xué)標(biāo)記。以現(xiàn)有的較成熟的科學(xué)技術(shù)，早期腫瘤的診斷是通過各種體腔內(nèi)鏡的檢查或病理組織的活檢分析，但這種檢查，會給病患造成一定的身體和心靈上的傷害。事實上，腫瘤細胞通過衰老、壞死或編程性死亡（凋亡）等代謝過程后，會脫落至尿液、痰液、血液等體液以及糞便排泄物中，也就是說，可以通過檢查這些代謝物中的某些基因的異常甲基化情況，進而檢查早期腫瘤。這樣便為早期腫瘤的篩查提供了一個簡單易行且不會對患者造成負擔(dān)的一種新思路和新方法。[3]

2.2 染色質(zhì)重塑 DNA的重組，轉(zhuǎn)錄以及發(fā)生在染色體水平上，在這一系列過程中，染色質(zhì)重塑可能會使得核小體結(jié)構(gòu)和位置變化，最終導(dǎo)致染色質(zhì)的變化。重塑包含多種改變，最常規(guī)的是指染色質(zhì)某些區(qū)域?qū)嗣阜€(wěn)定性的變化。現(xiàn)如今的研究發(fā)現(xiàn)，至少有16種不同的組蛋白修飾，其中普遍熟悉的是精氨酸甲基化、賴氨酸甲基化、絲氨酸磷酸化和蘇氨酸等，這中間大部分影響DNA的修復(fù)、轉(zhuǎn)錄和復(fù)制。人們發(fā)現(xiàn)體內(nèi)染色質(zhì)結(jié)構(gòu)重塑發(fā)生在轉(zhuǎn)錄因子、基因啟動子中，以及染色質(zhì)重塑因子與啟動子的某些特定的結(jié)合位點，從而使得特定的核小體位置改變，也可能引起核小體結(jié)構(gòu)改變，也有二者同時發(fā)生的情況。

組蛋白修飾一定程度上與癌癥的治療也是有關(guān)聯(lián)的。在前列腺癌的診斷和治療過程中，組蛋白H3第四位賴氨酸的二甲基化和 H3K18的乙?；３ｎA(yù)示著癌癥的復(fù)發(fā)率比較高。研究人員發(fā)現(xiàn)，組蛋白的乙酰化修飾中和了組蛋白尾端賴氨酸的殘基正電，導(dǎo)致DNA的親和力降低，與結(jié)構(gòu)緊密的DNA相比，松散的DNA分子與轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合更加容易，這種調(diào)節(jié)異常有可能導(dǎo)致原癌基因的激活，最后誘發(fā)癌癥。組蛋白乙?；敢种苿┠軌蚰孓D(zhuǎn)這種異常表達，這已經(jīng)成為為表觀遺傳學(xué)及醫(yī)學(xué)方面的研究熱點。期待這一技術(shù)可以早日應(yīng)用到癌癥的治療當(dāng)中。

2.3 小RNA 小RNA，就是Micro RNA 。Micro RNA是一類內(nèi)生的、長度約18-24個核苷酸的小RNA，可以通過幾個miRNA的組合來微妙調(diào)控基因表達。據(jù)相關(guān)研究人員推測，miRNA可能參與人體33%左右的基因調(diào)節(jié)。MicroRNAs 是一類約21—23nt的單鏈小分子RNA，不同于雙鏈siRNA，但卻與siRNA聯(lián)系緊密。

miR-21現(xiàn)被認為是一種致癌的基因，研究表明它在肺癌、胃癌、直腸癌等至少18種惡性腫瘤中高度表達，其作用為抗細胞凋亡并促進細胞增殖，是一種很好的癌癥診斷標(biāo)記物，而如果在進行化療后的患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)高度表達的miR-21基因，則預(yù)示著更差的藥物療效。沒有起到很好的治療效果。根據(jù)以上的這些研究，miR-21這種miRNA在治療癌癥中發(fā)揮著重要作用，雖然目前對其具體的機制還不是很清楚，但其很可能成為癌癥治療的新方向。與此同時，我們（下轉(zhuǎn)第頁）

（上接第頁）

期待更多的致癌基因被發(fā)現(xiàn)并成功的避免它。[4]

3 表觀遺傳學(xué)的應(yīng)用

目前，表觀遺傳學(xué)在治療癌癥及雜種優(yōu)勢方面已經(jīng)取得一定的成果。目前表觀遺傳學(xué)的研究已經(jīng)在為癌癥的治療提供了新的思路，在指導(dǎo)其他復(fù)雜疾病的治療上也取得一定的進展。國際間已成立了關(guān)于研究表觀遺傳學(xué)的合作交流組織。人們發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞具有大部分的低甲基化和局部的高甲基化，各國科學(xué)家也發(fā)現(xiàn)了一些癌癥與表觀遺傳學(xué)的關(guān)系，如在子宮內(nèi)膜癌和大腸癌當(dāng)中，發(fā)生了DNA錯配功能修復(fù)缺陷，其最常見的原因就是MLH1基因表觀遺傳沉默，進而導(dǎo)致了一系列疾病。相信隨著研究的深入，表觀遺傳學(xué)一定可以在治療癌癥及其他重大疾病過程中發(fā)揮自己應(yīng)有的作用。

另外，表觀遺傳學(xué)在利用植物的雜種優(yōu)勢方面也頗有成效。我國于20世紀(jì)50年代開始真正利用雜種優(yōu)勢，并在水稻和玉米的生產(chǎn)上取得了巨大成就，2010年，我國雜交稻的面積大約1800萬hm?，累計推廣面積已達3.3億hm?。雖然雜種優(yōu)勢的分子機理仍未研究清楚，但研究已經(jīng)證明表觀遺傳修飾可以引起基因組大量等位基因的變異，從而使它們在復(fù)雜的遺傳網(wǎng)絡(luò)中發(fā)揮作用，取得不錯的效果。如果將其分子機理研究清楚，一定能更好的為人類造福。[5]

利用表觀遺傳學(xué)的相關(guān)知識，相信不久的將來，人類將取得更多的成就。

表觀遺傳學(xué)探究了經(jīng)典遺傳學(xué)所不能解釋的生命科學(xué)現(xiàn)象，目前在生長發(fā)育、雜種優(yōu)勢、作物抗逆和人類疾病等都有一定的應(yīng)用，它將為人類在新科學(xué)前進的道路上指明方向。

參考文獻

薛京倫.表觀遺傳學(xué)：原理、技術(shù)與實踐[M].上海：上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，2006：1-399

齊翀， 劉炳亞. DNA甲基化標(biāo)志在胃腸腫瘤中的臨床應(yīng)用[J]. 中華腫瘤防治雜志， 2007， 14（8）：628-630

林潔， 朱益民， 來茂德. DNA甲基化檢測方法及其在腫瘤研究中的應(yīng)用[J]. 中華病理學(xué)雜志， 2009， 38（2）：139-141

劉謀澤， 何發(fā)忠， 張 偉. 抗腫瘤藥物的表觀遺傳學(xué)研究進展[J]. 藥學(xué)學(xué)報，2013（11）：1629-1636

崔會會， 項超， 石英堯， 王文生， 高用明. 雜種優(yōu)勢形成的表觀遺傳學(xué)研究進展[J].植物遺傳資源學(xué)報，2015（5）：11-17