李 雪，張 萍

0引言

糖尿病是影響全身各個(gè)臟器和組織器官血糖代謝的一種疾病，主要分為1型和2型糖尿病，可引起心、腦、腎和視網(wǎng)膜等微血管病變。而糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)是其嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥之一，也是目前致盲性眼病發(fā)生率較高的一種疾病。2015年全球DR患者中估計(jì)有3600萬失明，2.16億視力受損，主要以亞太地區(qū)人群較為多見，由此可見其對人群的危害性[1]。DR主要分為非增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變(nonproliferative diabetic retinopathy，NPDR)及增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變(proliferative diabetic retinopathy，PDR)。NPDR主要包括眼底微血管瘤形成、硬性滲出和棉絮狀滲出；PDR主要包括增殖膜和新生血管形成、玻璃體積血、牽拉性視網(wǎng)膜脫離[2]。本文就DR最新治療方案進(jìn)行綜述，希望可以對DR的臨床治療提供參考意見。

1基礎(chǔ)疾病治療

糖尿病病程與DR發(fā)生密切相關(guān)。研究表明糖尿病患者病程超過20a，60%以上會(huì)發(fā)生視網(wǎng)膜病變[3]。DR進(jìn)展除與糖尿病病程相關(guān)外，還與其他因素有關(guān)，如慢性高血糖、高血壓、血脂和腎臟病變等[2,4]。對于大多患者，糖化血紅蛋白(HbA1c)降低到7%甚至更低為其血糖控制目標(biāo)。然而對于某些已有合并癥患者而言，血糖控制到6.5%對病情更有益處，將有效延緩并發(fā)癥進(jìn)展[5]。有學(xué)者對2型糖尿病患者胰島素強(qiáng)化降糖方案進(jìn)行前瞻性研究[6]，結(jié)論表明糖尿病患者實(shí)行強(qiáng)化降糖可有效減少視網(wǎng)膜、腎臟和神經(jīng)系統(tǒng)病變發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，與傳統(tǒng)治療相比可顯著減少微血管并發(fā)癥約25%；微血管并發(fā)癥與血糖水平也存在相關(guān)性，HbA1c每下降1%將會(huì)使微血管并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低約35%。血壓控制也是各項(xiàng)試驗(yàn)研究的重點(diǎn)。部分學(xué)者認(rèn)為積極控制血壓可以有效延緩DR進(jìn)展[7]。然而有研究表明[8]，將血壓控制到120mmHg，與140mmHg相比對于DR患者并無明確的益處或害處。究竟血壓控制對DR病情進(jìn)展是否有益仍需大量的臨床研究。大量數(shù)據(jù)證實(shí)，控制血脂可有效減緩DR進(jìn)展及減少其治療需要[9]。非諾貝特是一種常見、安全的口服調(diào)脂藥物。ACCORD最新研究[10]表明，非諾貝特可通過改善視網(wǎng)膜血管滲漏和白細(xì)胞瘀滯，下調(diào)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)水平，減少內(nèi)皮細(xì)胞和周邊細(xì)胞損失，以此減少PDR、糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)患者眼底激光次數(shù)，并延緩DR進(jìn)展。然而因其缺乏對心腦血管的保護(hù)作用，目前暫未將其納入DR的常規(guī)防治[11]。綜上，對于DR患者，嚴(yán)格控制血糖、血脂對改善微循環(huán)障礙、機(jī)體代謝異常和預(yù)防DR發(fā)生、發(fā)展有一定療效。

2激光治療

激光治療主要通過光凝破壞視網(wǎng)膜的耗氧細(xì)胞，減少視網(wǎng)膜滲出、缺血缺氧及新生血管生成因子的產(chǎn)生，使已經(jīng)出現(xiàn)的新生血管消退。此外激光還可破壞色素上皮細(xì)胞-脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜屏障，使液體通過色素上皮進(jìn)入脈絡(luò)膜血管；可在黃斑中心凹和受累視網(wǎng)膜形成屏障，對預(yù)防黃斑囊樣水腫發(fā)生及減少黃斑水腫擴(kuò)大起到一定的輔助作用。其不僅可有效抑制或減緩疾病進(jìn)展，一定程度上還能阻止視力下降?，F(xiàn)主要應(yīng)用于治療嚴(yán)重NPDR、PDR或臨床有意義的糖尿病性黃斑水腫(clinical diabetic macular edema，CDME)[12]。

DR眼底激光方式主要包括局限性光凝、格柵樣光凝、全視網(wǎng)膜光凝、次全視網(wǎng)膜光凝等。局限性光凝主要用于視網(wǎng)膜微血管瘤及合并其他滲漏點(diǎn)。格柵樣光凝主要用于彌漫性黃斑水腫。全視網(wǎng)膜光凝(panrentinal laser photocoagulation，PRP)是治療嚴(yán)重NPDR、PDR最常用的方法。傳統(tǒng)的全視網(wǎng)膜光凝[12]范圍主要是視盤上下、鼻側(cè)各1個(gè)視盤直徑(papilla disc，PD)，黃斑中心凹上下與顳側(cè)各2PD，向周邊達(dá)至赤道部或略微超過，視盤黃斑束及顳側(cè)上下血管弓之間的后極部不光凝，以Ⅲ級光斑反應(yīng)最佳。改良的全視網(wǎng)膜光凝[13]則主要是先對黃斑區(qū)進(jìn)行格柵樣光凝，后續(xù)光凝中對眼底血管造影提示的無灌注、新生血管區(qū)行重點(diǎn)光凝，通過提高光凝能量，縮短光斑距離，同時(shí)調(diào)整裂隙燈光照方向及轉(zhuǎn)動(dòng)眼球，以擴(kuò)大對周邊視網(wǎng)膜光凝，目前該方式在臨床工作中得以應(yīng)用。近年來微脈沖激光也開始應(yīng)用于DR治療。微脈沖激光概念是由 Reginald Birngruber及其同事于1986年首次提出[14]，后逐漸將此項(xiàng)技術(shù)應(yīng)用于臨床，現(xiàn)多用于治療黃斑水腫等疾病[15-16]。微脈沖激光作為一種閾下激光，主要是將激光的曝光時(shí)間、方式進(jìn)行調(diào)整后選擇性作用于視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)層，因其時(shí)間短、功率小、光斑小可將每個(gè)脈沖準(zhǔn)確作用于RPE并使其受到損害，同時(shí)其熱能不會(huì)傳導(dǎo)至周圍視網(wǎng)膜，對光感受器及脈絡(luò)膜毛細(xì)血管等損傷小，且較傳統(tǒng)激光更為安全[17]。Yu等[18]通過兔子動(dòng)物模型試驗(yàn)證實(shí)，532～810nm激光均能準(zhǔn)確作用于RPE使其產(chǎn)生損傷，并使蛋白質(zhì)變性。目前臨床激光治療中較常用為577nm黃色激光及810nm紅外激光。577nm黃色激光在RPE較810nm紅外激光具有更高的吸收、轉(zhuǎn)換效果，且光散射少，對黃斑區(qū)葉黃素吸收極少，目前已成為DME首選激光方式[19]。此外Pascal激光、選擇性視網(wǎng)膜激光治療、視網(wǎng)膜再生療法等激光治療[20]也逐漸應(yīng)用于臨床，但仍需通過大樣本臨床試驗(yàn)以進(jìn)一步證明其治療有效性和安全性。然而激光光凝仍存在相應(yīng)并發(fā)癥，如色覺減退、視野缺損、眼內(nèi)組織損傷、黃斑區(qū)短暫水腫等。因此激光治療中需嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，盡可能避免并發(fā)癥發(fā)生，定期隨訪，酌情補(bǔ)充激光。

3局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素

DR發(fā)病機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，研究表明其主要與血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)等炎癥因子產(chǎn)生及血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)表達(dá)上調(diào)等因素[21]相關(guān)，因此內(nèi)皮細(xì)胞治療、抑制炎癥反應(yīng)和抗VEGF治療是關(guān)鍵所在。糖皮質(zhì)激素可以通過減少前列腺素類炎癥介質(zhì)產(chǎn)生，阻斷或降低花生四烯酸的生成，降低血管的滲透性及眼內(nèi)VEGF的水平發(fā)揮作用。臨床使用較為廣泛的是曲安奈德(triamcinolone acetonide，TA)，無論是球周注射還是玻璃體腔注射均能發(fā)揮抗炎、減輕黃斑水腫作用，但玻璃體腔注藥較球周注藥療效更為顯著，然而其加速白內(nèi)障形成、繼發(fā)性青光眼、眼內(nèi)炎、視網(wǎng)膜脫離等風(fēng)險(xiǎn)，且需反復(fù)、多次注射，一定程度上限制了臨床應(yīng)用[22]。為減少眼內(nèi)注射頻次和可能風(fēng)險(xiǎn)，目前已研制出長效糖皮質(zhì)激素玻璃體腔植入藥物緩釋系統(tǒng)——0.7mg地塞米松注射植入劑(Ozurdex)[23-24]，該藥是一種新型的可生物降解的糖皮質(zhì)激素緩釋植入劑，通過NOVADUR固體聚合物釋放系統(tǒng)釋放地塞米松制劑于眼后段的玻璃體腔內(nèi)，有效期長達(dá)6mo。2014年美國食品藥品監(jiān)督管理局及歐洲委員會(huì)已批準(zhǔn)將此藥物用于治療DME患者[24]。Pacella等[25]對抗VEGF藥物無反應(yīng)性的慢性DME患者進(jìn)行玻璃體腔注射Ozurdex，隨訪6mo后發(fā)現(xiàn)患眼裸眼視力和黃斑區(qū)水腫均較治療前有所改善。同為糖皮質(zhì)激素的地塞米松與曲安奈德相比，地塞米松更具作用持久、藥物水平濃度穩(wěn)定、藥物釋放具有預(yù)期性等優(yōu)點(diǎn)[26]，然而其注射后6mo內(nèi)發(fā)生的不良反應(yīng)如眼內(nèi)壓升高、結(jié)膜充血、球結(jié)膜下出血、白內(nèi)障等仍需引起臨床重視。

4抗血管內(nèi)皮生長因子藥物

隨著對DR機(jī)制研究和科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，貝伐單抗、阿柏西普、雷珠單抗、康柏西普等抗VEGF藥物應(yīng)運(yùn)而生，現(xiàn)已作為各種原因所致的黃斑水腫和眼底新生血管性疾病的一線用藥?？筕EGF藥物作用機(jī)制主要為結(jié)合并阻斷VEGF的受體，減少血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、血管滲漏和新生血管生成[16]。然而反復(fù)多次進(jìn)行玻璃體腔抗VEGF藥物可能導(dǎo)致視網(wǎng)膜神經(jīng)退行性變、脈絡(luò)膜毛細(xì)血管萎縮、黃斑區(qū)瘢痕形成，亦會(huì)嚴(yán)重影響視力恢復(fù)[27]，因此需嚴(yán)格掌握玻璃體腔注藥適應(yīng)證。最新研究提出可考慮將抗VEGF藥物作為PDR的一線用藥，然而因其價(jià)格稍昂貴、半衰期較短、療效有限、局部注射相對安全性及耐受性，仍一定程度上限制了其臨床應(yīng)用[28-29]。目前一種新興的眼內(nèi)植入裝置[30]已在濕性AMD患者中完成了Ⅰ期研究，此裝置是通過一個(gè)無需縫合的睫狀體平坦部3.2mm手術(shù)切口將其放置于球結(jié)膜下，并將雷珠單抗眼內(nèi)注射液置于此裝置內(nèi)以穩(wěn)步釋放入眼內(nèi)并發(fā)揮療效，不僅可改善患者視力預(yù)后，還有長達(dá)1a的維持時(shí)間，可顯著減少玻璃體腔注射抗VEGF藥物的頻次。此裝置現(xiàn)已進(jìn)入濕性AMD治療Ⅱ期研究，若其安全性和有效性能得以證實(shí)，將有望進(jìn)入DME治療。近年來除了對VEGF研究外，色素上皮衍生因子(pigment epithelium derived growth factor，PEDF)的研究也在不斷發(fā)展。PEDF是一種在肝臟和內(nèi)皮細(xì)胞等組織中高表達(dá)的蛋白，作為體內(nèi)一種重要的內(nèi)源性抗血管生成蛋白，可通過抑制還原型輔酶氧化酶引起的氧化應(yīng)激產(chǎn)生、抑制血管生成、減輕血管滲透性，從而發(fā)揮抗血管生成、抗炎等作用[31-32]。Gao等[33]通過對大鼠模型研究表明，PEDF可以抑制新生血管形成。然而靶向PEDF的藥物治療發(fā)展尚處于起步階段，未來需要更多研究以期應(yīng)用于臨床治療。

5玻璃體切割手術(shù)治療

玻璃體切割手術(shù)(pars plana vitrectomy，PPV)已經(jīng)成為PDR患者主要的治療方法。手術(shù)治療的目的是切除混濁或血性玻璃體，解除纖維增殖膜對視網(wǎng)膜牽拉，從而使視網(wǎng)膜恢復(fù)解剖復(fù)位，同時(shí)也抑制玻璃體視網(wǎng)膜增殖的發(fā)生和發(fā)展。隨著微創(chuàng)理念的盛行、PPV的發(fā)展，玻璃體切割器械逐漸完成從20G到27G轉(zhuǎn)化，目前臨床應(yīng)用的器械主要有23G、25G及27G切割系統(tǒng)，其不僅提高了定位的準(zhǔn)確性，且除了提高對周邊視網(wǎng)膜切割的高效性外，還降低了對周邊視網(wǎng)膜的損傷風(fēng)險(xiǎn)[34]。

6基因及分子機(jī)制治療

近年來，越來越多與DR相關(guān)的基因和載體被發(fā)現(xiàn)并得到優(yōu)化，因其相對長效，副作用小，現(xiàn)作為一種新型治療方式受到關(guān)注，并成為了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床醫(yī)學(xué)的熱點(diǎn)。基因治療是指用正常的核苷酸序列替代患者機(jī)體細(xì)胞內(nèi)有缺陷基因中的核苷酸序列，借助基因置換、修飾等方式糾正致病基因，從而達(dá)到臨床治療。目前DR基因治療研究[35]主要著重于3個(gè)方面：減少視網(wǎng)膜的新生血管、保護(hù)視網(wǎng)膜血管和神經(jīng)功能、改變DR相關(guān)表觀基因的修飾。對于視網(wǎng)膜新生血管生成，其主要原因是促新生血管因子與抗新生血管因子間失衡[36]。VEGF作為促新生血管生成因子，其已成為DR基因治療的一個(gè)重要靶點(diǎn)。Flt-1是VEGF受體-1的可溶性剪接變異體，可通過結(jié)合VEGF和胎盤生長因子抑制新生血管生成[36]。而PEDF、內(nèi)皮抑素、血管抑素和組織金屬蛋白酶抑制劑-3為抗血管生成因子，可通過下調(diào)VEGF表達(dá)以減少視網(wǎng)膜新生血管生成[37]。微小RNA(microRNA，miRNA)是一類小型非編碼RNA，可調(diào)節(jié)基因表達(dá)，因此在DR相關(guān)表觀基因修飾中起著重要作用。以VEGF為作用靶點(diǎn)的miRNA[38]，如miR200b、miR-126和let-7家族等均可通過調(diào)控靶基因轉(zhuǎn)錄后表達(dá)，下調(diào)VEGF及其他炎癥因子的表達(dá)水平，從而抑制炎癥反應(yīng)和新生血管生成。而一些與核因子-κB 通路應(yīng)答相關(guān)的miRNA[39]，如miR146、miR155和miR-21等也在DR的發(fā)病機(jī)制中起著重要的作用，并成為DR基因治療的新靶點(diǎn)。然而考慮到基因治療仍存在載體的不安全性與不穩(wěn)定性，且治療中脫靶效應(yīng)會(huì)引發(fā)相關(guān)不良反應(yīng)，加上DR發(fā)病機(jī)制復(fù)雜性，因此基因研究現(xiàn)仍停留于動(dòng)物試驗(yàn)階段。相信隨著科學(xué)技術(shù)和醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，基因治療有望成為DR的新型治療手段。微血管內(nèi)皮細(xì)胞失代償是視網(wǎng)膜血管疾病的主要原因，因此內(nèi)皮細(xì)胞的治療對于DR具有特殊意義。整合肽治療[40]是一種新型的分子治療，具有改變細(xì)胞功能和細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)相互作用的潛力。整合素可以通過增加蛋白分解，從而導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷和血管生成蛋白過量。整合肽作為一種整合素拮抗劑，其對視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮損傷具有修復(fù)作用。通過一期整合肽(ALG-1001)藥物治療與抗VEGF藥物治療相比較，整合肽治療有效期較抗VEGF藥物長達(dá)3mo，同時(shí)因其可誘導(dǎo)玻璃體后脫離和促進(jìn)玻璃體后皮質(zhì)從視網(wǎng)膜表面脫離，將有效降低PDR事件的發(fā)生[40]。然而此類藥物現(xiàn)仍處于研究中，未來分子機(jī)制藥物治療將有望成為DR治療的亮點(diǎn)。

7小結(jié)

DR作為眼科常見致盲性眼病之一，對于目前臨床醫(yī)學(xué)仍是一個(gè)治療難題。早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療、早預(yù)防對于延緩疾病進(jìn)展是必要的。因此對于糖尿病患者需定期進(jìn)行眼科篩查，同時(shí)有效控制血糖、血脂，以預(yù)防和阻止視網(wǎng)膜病變的發(fā)生、發(fā)展。目前對于DR治療，無論是激光、藥物治療，還是基因治療，都仍處于不斷研究中，相信隨著科學(xué)技術(shù)和醫(yī)學(xué)事業(yè)的發(fā)展，新的治療方法和途徑必將為DR患者帶來曙光。