熊亞軍,金日群,彭韶平
(贛南醫(yī)學(xué)院 1.2016級碩士研究生;2.第一附屬醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科,江西 贛州 341000)
白介素(Interleukin,IL)-20亞家族成員包括:IL-19、IL-20、IL-22、IL-24和IL-26,它們之間有著相同的受體亞單位、下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑以及相似的靶細(xì)胞和生物學(xué)功能,并且越來越多的基礎(chǔ)和臨床研究均發(fā)現(xiàn)該家族與變應(yīng)性氣道炎性疾病的發(fā)生發(fā)展有著密切關(guān)聯(lián)。而變應(yīng)性鼻炎和哮喘是目前最為普遍的變應(yīng)性氣道炎性疾病,且常將兩者稱為“同一氣道,同一疾病”[1]。它們都會給患者本身以及社會和家庭帶來很大的負(fù)擔(dān)。在這兩種疾病的發(fā)生過程中,Th1、Th2和Th17等T細(xì)胞亞群的變化起著非常關(guān)鍵的作用。而除之以外,近年來發(fā)現(xiàn)越來越多的細(xì)胞因子和細(xì)胞亞群與變應(yīng)性鼻炎和哮喘的發(fā)生有關(guān)[2],IL-20亞家族細(xì)胞因子就是其中之一,并且IL-20亞家族還對Th1、Th2和Th17等T細(xì)胞亞群具有調(diào)節(jié)作用。本文將主要對IL-20亞家族細(xì)胞因子的特點(diǎn)以及各成員在變應(yīng)性鼻炎和哮喘中的研究現(xiàn)狀進(jìn)行簡要綜述。
IL-20亞家族細(xì)胞因子主要由免疫細(xì)胞分泌,甚至在某些情況下僅由免疫細(xì)胞分泌。它們是免疫系統(tǒng)和上皮組織之間聯(lián)系的關(guān)鍵環(huán)節(jié),能促進(jìn)淋巴細(xì)胞和上皮細(xì)胞之間的聯(lián)系,從而強(qiáng)化上皮的先天性免疫和組織修復(fù)過程,但是它們這種獨(dú)特的生物學(xué)功能并不是由免疫細(xì)胞決定,而是取決于上皮細(xì)胞中限制性表達(dá)的相應(yīng)受體[3]。它們通過與受體結(jié)合發(fā)出信號,其中IL-19、IL-20和IL-24的信號傳導(dǎo)需要IL-20RB,IL-22和IL-26需要IL-10RB。IL-20RB可以和IL-20RA形成一個異二聚體受體結(jié)合IL-19、IL-20或IL-24,也可以和IL-22RA1結(jié)合形成IL-20和IL-24的另一種受體復(fù)合物;IL-10RB與IL-22RA1或IL-20RA結(jié)合形成異二聚體,分別構(gòu)成IL-22或IL-26的功能性受體[4]。IL-20RA和IL-20RB主要表達(dá)于皮膚、肺、卵巢等,而腸道和肝臟少見,一般情況下它們兩者間不會直接結(jié)合,但是當(dāng)配體存在時,可以快速形成1∶1∶1的復(fù)合物;IL-10RB普遍表達(dá)于造血系統(tǒng),而IL-22RA1卻表達(dá)于造血系統(tǒng)以外的少數(shù)組織[3]。它們這種具有相同受體亞單位和獨(dú)特受體表達(dá)模式的特點(diǎn),不但決定了IL-20亞家族細(xì)胞因子之間具有相似的靶細(xì)胞和生物學(xué)功能,還決定了它們功能的獨(dú)特性。此外,在與受體結(jié)合后,它們都主要通過JAK-STAT通路進(jìn)行信號轉(zhuǎn)導(dǎo),并主要激活STAT3[3],這也是它們具有相似生物學(xué)功能的原因之一。
隨著對IL-20亞家族研究的深入,發(fā)現(xiàn)它們具有調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群的作用,其中就包括Th1、Th2和Th17細(xì)胞亞群,而這些T細(xì)胞亞群的變化與變應(yīng)性鼻炎和哮喘的發(fā)生密切相關(guān)。所以,IL-20亞家族成員可能與變應(yīng)性鼻炎和哮喘的發(fā)生發(fā)展有著重要的聯(lián)系。以下主要闡述IL-20亞家族細(xì)胞因子及其在變應(yīng)性氣道炎性疾病(變應(yīng)性鼻炎和哮喘)中作用的研究現(xiàn)狀。
2.1 IL-22與變應(yīng)性氣道炎性疾病從2000年首次被報(bào)道以來,IL-22是家族里被研究最多的成員,它也是探索IL-20亞家族獨(dú)特生物學(xué)功能的源頭。起初,IL-22是從IL-9刺激的T細(xì)胞系克隆所得,并被命名為IL-10相關(guān)的T細(xì)胞誘導(dǎo)因子[3]?,F(xiàn)在認(rèn)為IL-22可能是一種Th17/Th22型細(xì)胞因子[5],主要由Th17、Th22細(xì)胞分泌產(chǎn)生,也可由Th1、Th2、NK等細(xì)胞產(chǎn)生[6],雖然Th17細(xì)胞主要產(chǎn)生另一種細(xì)胞因子IL-17,但是已有研究證實(shí)IL-22可以獨(dú)立于IL-17產(chǎn)生[7]。IL-22并不像大多數(shù)細(xì)胞因子那樣作用于造血細(xì)胞,其靶細(xì)胞主要是非造血功能組織的上皮細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞,與這些細(xì)胞上表達(dá)的相應(yīng)受體結(jié)合,主要通過JAK-STAT3通路進(jìn)行信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。IL-22的受體是一種由IL-22RA和IL-10RB組成的異二聚體跨膜復(fù)合物,其中IL-10RB的表達(dá)較普遍,而IL-22RA亞單位僅表達(dá)于少數(shù)非免疫細(xì)胞中[8],如組織的上皮細(xì)胞。IL-22不僅能夠通過誘導(dǎo)上皮細(xì)胞的增殖和抑制上皮細(xì)胞的凋亡來促進(jìn)上皮組織的再生,還在腸道、口腔黏膜、肺和上皮等組織的宿主防御中起重要作用,除此之后,研究還顯示IL-22能誘導(dǎo)多種促炎分子(IL-1、IL-6、IL-8等)的表達(dá),這些研究結(jié)果表明IL-22可能具有組織保護(hù)和促進(jìn)炎癥雙重作用[7]。而目前多數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為IL-22在變應(yīng)性鼻炎和哮喘中主要起抑制炎癥作用,IL-22可以減少Th2型細(xì)胞因子的產(chǎn)生、降低氣道炎癥,對免疫應(yīng)答具有負(fù)向調(diào)節(jié)作用[5,9-11]。有研究發(fā)現(xiàn),抗體中和IL-22后,變應(yīng)性氣道炎癥中的Th2型細(xì)胞因子(IL-13)水平增加[9]。Fang等也發(fā)現(xiàn),在卵清蛋白誘導(dǎo)的變應(yīng)性氣道炎癥動物實(shí)驗(yàn)中,IL-22的過表達(dá)可以引起IL-13的降低,Th1型細(xì)胞因子(IFN-γ)的升高以及IL-17A降低的趨勢[5]。Th1、Th2、Th17等細(xì)胞亞群的變化引起的相應(yīng)細(xì)胞因子量的改變在變應(yīng)性鼻炎和哮喘的發(fā)生中起著關(guān)鍵作用。而IL-22可以促進(jìn)Th1型細(xì)胞因子的產(chǎn)生,降低Th2、Th17型細(xì)胞因子的產(chǎn)生,表明IL-22可能與變應(yīng)性鼻炎和哮喘的發(fā)生密切相關(guān)。另外,氣道重塑是哮喘的一個重要特征且與氣道高反應(yīng)性密切相關(guān),而上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化在氣道重塑中發(fā)揮著重要作用,有研究顯示,IL-22能夠促進(jìn)TGF-β1介導(dǎo)的哮喘支氣管上皮細(xì)胞的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程[12]。哮喘和變應(yīng)性鼻炎都是以嗜酸性粒細(xì)胞浸潤為主的慢性炎性疾病,嗜酸性粒細(xì)胞在其發(fā)生發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。Taube等[10]在變應(yīng)性氣道炎性疾病動物實(shí)驗(yàn)?zāi)P偷难芯恐邪l(fā)現(xiàn),IL-22缺乏不僅會導(dǎo)致肺中IL-5、IL-13等的表達(dá)增加,而且嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤也會增加,但是在造模前給予IL-22治療,IL-13的表達(dá)明顯降低,氣道炎癥也顯著改善。另外也有研究發(fā)現(xiàn),IL-22在氣道炎癥中可以通過減少嗜酸性粒細(xì)胞的數(shù)量來發(fā)揮抗炎作用;抗體中和IL-22后,氣道中嗜酸性粒細(xì)胞募集會增多[6,9]。但是有少數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道,在變應(yīng)性鼻炎患者的外周血中IL-22+Th細(xì)胞數(shù)量和血清中IL-22含量都明顯上升且與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)[13-14],在哮喘中IL-22的表達(dá)水平也明顯升高并且與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)[15]。這些研究又顯示出IL-22在變應(yīng)性鼻炎和哮喘中也起著促進(jìn)炎癥的作用。
綜上,IL-22可以通過調(diào)節(jié)Th1、Th2、Th17細(xì)胞亞群,從而引起它們產(chǎn)生的細(xì)胞因子的改變,以及影響氣道重塑和嗜酸性粒細(xì)胞的數(shù)目,進(jìn)而參與變應(yīng)性鼻炎和哮喘的發(fā)生發(fā)展,至于IL-22在變應(yīng)性鼻炎和哮喘中是起到抑制炎癥的作用,還是促進(jìn)炎癥的發(fā)生,目前仍有爭議,筆者傾向于抑炎的觀點(diǎn)。
2.2 IL-19與變應(yīng)性氣道炎性疾病IL-19是2000年發(fā)現(xiàn)的一種細(xì)胞因子,IL-19基因最初是利用表達(dá)序列標(biāo)簽數(shù)據(jù)庫克隆所得的一種IL-10基因同源物,位于人類染色體1q32上[3]。IL-19主要由活化的單核細(xì)胞產(chǎn)生,少量由B細(xì)胞以及非免疫細(xì)胞(如角質(zhì)形成細(xì)胞和胎膜等)產(chǎn)生[16-17]。IL-19通過與IL-20RA和IL-20RB組成的異二聚體受體復(fù)合物結(jié)合而起作用,這兩種受體亞單位大量表達(dá)于許多組織,如皮膚、肺、生殖器等,但是IL-20RA亞單位卻不表達(dá)于免疫細(xì)胞,盡管如此,IL-19的許多生物學(xué)功能還是與免疫細(xì)胞密切相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn),IL-19可以刺激初始T細(xì)胞向Th2極化,使其向Th2細(xì)胞分化的方向發(fā)展,促進(jìn)Th2型細(xì)胞因子(IL-4、IL-13等)的生成,抑制Th1型細(xì)胞因子(IFN-γ等)生成,從而影響Th1/Th2平衡[16,18-19]。而Th1/Th2失衡作為變應(yīng)性鼻炎和哮喘發(fā)生中最被認(rèn)可的機(jī)制都與IL-19關(guān)系如此密切,那么IL-19是否也與變應(yīng)性鼻炎和哮喘的發(fā)生相關(guān)呢?研究發(fā)現(xiàn),在哮喘患者和模型小鼠的血清中IL-19表達(dá)明顯升高,肺中IL-19 mRNA的表達(dá)也增加,且IL-4和IL-13含量上升,IFN-γ水平下降[16]。并且還發(fā)現(xiàn),在哮喘中不僅IL-19能夠促進(jìn)Th2型細(xì)胞因子的產(chǎn)生,而且IL-4、IL-13也能促進(jìn)IL-19的表達(dá),從而形成一個正反饋環(huán),進(jìn)一步加重Th2型反應(yīng)應(yīng)答[17]。但是也有個別文獻(xiàn)報(bào)道,在變應(yīng)性鼻炎患者中IL-19可以通過抑制鼻成纖維細(xì)胞產(chǎn)生的嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子而抑制嗜酸性粒細(xì)胞誘導(dǎo)的炎癥[20],表明IL-19也可能在變應(yīng)性鼻炎中起著抑制炎癥作用,但是目前相關(guān)報(bào)道較少。
綜上,IL-19在變應(yīng)性氣道炎性疾病的發(fā)生中可通過影響Th1/Th2平衡,從而起促進(jìn)炎癥的作用。并且IL-19可能位于哮喘發(fā)生的兩個關(guān)鍵途徑(Th2反應(yīng)和炎癥反應(yīng))的軸點(diǎn)上[16]。
2.3 IL-20與變應(yīng)性氣道炎性疾病IL-20最初也是通過表達(dá)序列標(biāo)簽數(shù)據(jù)庫克隆所發(fā)現(xiàn),也位于人類染色體1q32上[3],可由多種細(xì)胞產(chǎn)生如活化的單核細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞、支氣管上皮細(xì)胞等[21-22]。它具有和IL-19相同的受體復(fù)合物IL-20RA/IL-20RB,此外還有另一種受體復(fù)合物IL-22RA/IL-20RB,其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)也主要通過JAK-STAT3通路進(jìn)行。已經(jīng)知道IL-20作為一種促炎細(xì)胞因子,與銀屑病、狼瘡性腎炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以及動脈粥樣硬化等疾病的發(fā)生都有關(guān)系[21]。那么是否也能跟IL-19一樣在變應(yīng)性氣道炎性疾病中起著促炎作用呢?研究發(fā)現(xiàn),IL-20可通過調(diào)節(jié)T細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子參與T細(xì)胞介導(dǎo)的疾病發(fā)生,并且T細(xì)胞長期暴露于IL-20中,會引起初始T細(xì)胞向Th2細(xì)胞極化的增多,分泌的IL-4,IL-13增加,而分泌的IFN-γ減少[18]。并且已有研究發(fā)現(xiàn),在哮喘患者和模型小鼠的血清及氣道上皮中,IL-20及其受體復(fù)合物IL-20RA/IL-20RB的表達(dá)均明顯增加,并且與Th2型細(xì)胞因子(IL-4,IL-5,IL-13)的含量呈正相關(guān),IL-20還與哮喘的嚴(yán)重程度以及氣道重塑也都密切相關(guān)[23-24]。這說明了IL-20促進(jìn)了哮喘的發(fā)生發(fā)展。
綜上,IL-20作為一種促炎細(xì)胞因子,也參與引起哮喘的氣道炎癥和氣道重塑,并可能是通過影響Th1/Th2平衡來參與哮喘的發(fā)生。
2.4 IL-24與變應(yīng)性氣道炎性疾病IL-24最初是從正常的黑色素細(xì)胞中發(fā)現(xiàn),現(xiàn)在知道其主要由活化的單核細(xì)胞和IL-4誘導(dǎo)的Th2細(xì)胞產(chǎn)生[22]。就像最初被稱作腫瘤抑制分子一樣,目前主要認(rèn)為IL-24具有抗腫瘤作用,它可以通過誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡、抑制癌細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移來發(fā)揮抗腫瘤作用,并且還具有抗血管生成特性[25-26]。雖然也有研究報(bào)道,IL-24是變應(yīng)性炎癥和上皮Th2極化狀態(tài)的一種潛在標(biāo)記物[27],但是目前關(guān)于IL-24與變應(yīng)性氣道炎性疾病的研究仍非常少。而IL-24和IL-19、IL-20不僅細(xì)胞來源相似,基因也都位于相近的人染色體位置上,而且它們?nèi)哌€具有相同的受體復(fù)合物和信號傳導(dǎo)通路,所以IL-24也很大可能與氣道炎性疾病的發(fā)生發(fā)展有著某種聯(lián)系,但仍需進(jìn)一步研究。
2.5 IL-26與變應(yīng)性氣道炎性疾病IL-26,也被定位為一種Th17相關(guān)細(xì)胞因子[28],最早發(fā)現(xiàn)于人皰疹病毒感染的T細(xì)胞培養(yǎng)物中,編碼IL-26的基因和IL-22一樣位于人染色體12q16上[3],但我們常用的實(shí)驗(yàn)動物小鼠體內(nèi)不含編碼IL-26的基因,卻含有編碼IL-26受體復(fù)合物兩個亞單位的基因,并且用重組人IL-26靶向刺激小鼠體內(nèi)IL-26受體,具有治療氣道感染的潛力[28]。IL-26主要由活化的單核細(xì)胞及記憶性T細(xì)胞產(chǎn)生[22],我們正常人的呼吸道中就存在著高水平表達(dá)的IL-26,但是研究發(fā)現(xiàn)在內(nèi)毒素刺激后,它的水平還會明顯升高,暗示著IL-26可能與宿主防御有關(guān)[29]。IL-26與靶細(xì)胞上的IL-20RA / IL-10RB受體復(fù)合物結(jié)合后主要通過JAK-STAT3通路激活細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo),并可以引起IL-1β、IL-8和TNF-α等促炎因子的分泌和Th17細(xì)胞的生成,而IL-26也和這些促炎因子一樣,可以增強(qiáng)人中性粒細(xì)胞的趨化性,起促炎作用。除了促進(jìn)IL-1β、IL-8和TNF-α等分泌以外,在鳥類中也發(fā)現(xiàn),用脂多糖和雞IL-26刺激后,Th2型細(xì)胞因子(IL-4等)水平會明顯增加[30-31]。而變應(yīng)性鼻炎和哮喘發(fā)生的主要機(jī)制之一就是Th2型細(xì)胞因子分泌增加,IL-26是否因此可能與它們的發(fā)生有聯(lián)系,目前未見相關(guān)研究報(bào)道。除了Th1/Th2失衡以外,變應(yīng)性鼻炎和哮喘發(fā)生的原因還有很多,Konradsen等發(fā)現(xiàn),IL-26在非Th2介導(dǎo)的哮喘患兒的痰中濃度明顯升高,可作為此種類型小兒哮喘炎癥程度的一種標(biāo)記物[32]。這為我們研究IL-26或者是IL-20亞家族的其它成員與變應(yīng)性鼻炎和哮喘的關(guān)系提供了另一種思路。
綜上,IL-26作為一種促炎細(xì)胞因子,它在宿主防御和慢性炎性疾病的發(fā)生中都起著重要作用[29]。它能促進(jìn)Th17細(xì)胞的生成和鳥類的Th2型細(xì)胞因子的增多,也可能與變應(yīng)性鼻炎和哮喘的發(fā)生有關(guān),但是目前研究較少,需進(jìn)一步研究。
IL-20亞家族細(xì)胞因子也都屬于IL-10超家族,由于它們具有相同的受體亞單位和下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑以及相似的靶細(xì)胞和生物學(xué)功能,所以將它們歸納于一個亞家族。
IL-20亞家族成員可以通過調(diào)節(jié)Th1、Th2和Th17細(xì)胞亞群的變化,引起它們分泌的細(xì)胞因子數(shù)量的改變,以及影響嗜酸性粒細(xì)胞的數(shù)目,從而參與變應(yīng)性氣道炎性疾病的發(fā)生發(fā)展。目前,在IL-20亞家族成員中,IL-22和IL-19與變應(yīng)性氣道炎性疾病關(guān)系的研究相對較多,且主要認(rèn)為IL-22起著抑炎作用,IL-19起促炎作用,但是兩者的作用到底是促進(jìn)炎癥還是抑制炎癥,仍存在爭議。而IL-20、IL-26作為一種促炎細(xì)胞因子,并且也能促進(jìn)Th2型細(xì)胞因子的分泌,是否與變應(yīng)性氣道炎性疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān),目前研究相對較少。但總的來說,作為具有相似的細(xì)胞來源,相似的靶細(xì)胞,相同受體亞單位和相同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的同一個亞家族成員,它們之間在結(jié)構(gòu)和功能上都有著千絲萬縷的聯(lián)系,所以,進(jìn)一步研究IL-20亞家族細(xì)胞因子與變應(yīng)性氣道炎性疾病的關(guān)系是需要和值得的,還有著很大的空間。