張 磊 唐曉菊 黃有榮 劉汝專 恭德飛 黃 立 吳曉飛

(1 廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，南寧市 530001，電子郵箱：1063991500@qq.com；2 廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院骨傷科，南寧市 530011)

【提要】 經(jīng)皮椎體成形術(shù)和經(jīng)皮后凸椎體成形術(shù)是目前外科治療骨質(zhì)疏松性椎體壓縮性骨折的主要治療手段，而所使用的骨水泥材料主要有聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)骨水泥、磷酸鈣骨水泥(CPC)、生物活性陶瓷骨水泥、硫酸鈣骨水泥以及其他經(jīng)過(guò)材料復(fù)合形成的新型骨水泥。目前，有關(guān)PMMA骨水泥及CPC的研究較多，應(yīng)用最廣泛，但其材料本身仍有大量缺陷，改良上述材料成為目前研究的熱點(diǎn)和重點(diǎn)。本文主要針對(duì)這兩種骨水泥在放熱反應(yīng)、骨傳導(dǎo)性、生物力學(xué)強(qiáng)度、生物降解度、生物相容性、生物載藥性方面的性能以及改性的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

隨著我國(guó)人口老齡化逐漸加重，骨質(zhì)疏松性椎體壓縮性骨折(osteoporotic vertebral compression fracture，OVCF)成為威脅老齡人口健康的主要疾病，其在全世界的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)[1]。傳統(tǒng)保守治療如臥床、佩戴治具以及藥物治療，在短時(shí)間內(nèi)難以取得明顯的療效，并且長(zhǎng)時(shí)間臥床可導(dǎo)致墜積性肺炎、褥瘡、泌尿系感染等嚴(yán)重并發(fā)癥。近年來(lái)，隨著椎體成形術(shù)的快速發(fā)展，通過(guò)微創(chuàng)向傷椎內(nèi)注入骨水泥材料能夠迅速穩(wěn)定損傷椎體，恢復(fù)椎體強(qiáng)度，療效顯著。目前主要的骨水泥材料主要有聚甲基丙烯酸甲酯(polymethyl methacrylate，PMMA)骨水泥、磷酸鈣骨水泥(calcium phosphate cement,CPC)及其他復(fù)合骨水泥材料。其中，丙烯酸類骨水泥作為第一代骨水泥材料，臨床應(yīng)用最廣泛，但具有產(chǎn)熱過(guò)高、生物相容性差、不可生物降解等缺陷；CPC又稱自固化磷酸鈣人工骨,其具有良好的生物相容性、骨傳導(dǎo)性及生物降解性能，但其存在力學(xué)強(qiáng)度較差，無(wú)法滿足臨床應(yīng)用要求等不足。通過(guò)材料的復(fù)合，取長(zhǎng)補(bǔ)短，能有效優(yōu)化骨水泥材料的性能。本文主要對(duì)PMMA骨水泥及CPC的材料性能及改性研究進(jìn)展綜述如下。

1 放熱反應(yīng)

骨水泥材料在其聚化的過(guò)程中釋放出一定的熱量，釋放的熱量容易引起骨水泥-骨界面處產(chǎn)生熱壞死，導(dǎo)致植入骨水泥松動(dòng)以及灼傷脊髓、神經(jīng)根等。

1.1 PMMA骨水泥及CPC的放熱反應(yīng) PMMA骨水泥由含有甲基丙烯酸甲酯的液體主分和含有聚合物和共聚物的粉體組分構(gòu)成，液體單體進(jìn)行漸進(jìn)式聚合，產(chǎn)生固體質(zhì)量，每摩爾甲基丙烯酸甲酯單體產(chǎn)生57 kJ的熱量[2]，導(dǎo)致聚合過(guò)程中產(chǎn)生大量熱量，骨水泥-骨界面溫度超過(guò)47℃即可導(dǎo)致熱性骨壞死和組織損傷的發(fā)生[3-4]。Belkoff等[5]通過(guò)熱電偶對(duì)24個(gè)骨質(zhì)疏松椎體進(jìn)行PMMA骨水泥椎體成形術(shù)后檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)椎體前皮質(zhì)的峰值溫度為44℃～113℃，椎體中心的峰值溫度為49℃～112℃，而椎管內(nèi)的峰值溫度為39℃～57℃，認(rèn)為在骨水泥聚合過(guò)程中椎體的內(nèi)部溫度升高明顯，有引起熱性骨壞死的風(fēng)險(xiǎn)。Urrutia等[6]對(duì)24只新西蘭兔進(jìn)行PMMA骨水泥椎體成形術(shù)實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)有一半的新西蘭兔發(fā)生早期局灶性骨壞死。Lai等[7]將12只豬椎骨浸入37℃鹽水中以觀察熱損傷是否與骨水泥發(fā)生滲漏有關(guān)，發(fā)現(xiàn)若未發(fā)生骨水泥滲漏，固化溫度不會(huì)直接導(dǎo)致附近軟組織的熱損傷，如骨水泥滲入椎管，后皮質(zhì)的放熱反應(yīng)則可能導(dǎo)致神經(jīng)組織的熱損傷。而CPC主要由水化反應(yīng)生成，無(wú)明顯放熱反應(yīng)[8]。

1.2 PMMA骨水泥的改性 長(zhǎng)久以來(lái)，人們都認(rèn)為PMMA骨水泥固化期內(nèi)短暫的溫度高峰是導(dǎo)致周圍骨組織熱壞死以及神經(jīng)損傷的主要原因。最新的研究表明對(duì)PMMA水泥進(jìn)行復(fù)合能有效改進(jìn)其產(chǎn)熱性能，能有效降低其聚合時(shí)的峰值溫度。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在PMMA骨水泥中加入羥基磷灰石可以有效降低峰值溫度[9-10]。Kim等[11]將羥基磷灰石、殼聚糖粉與PMMA骨水泥復(fù)合后發(fā)現(xiàn)，其放熱溫度明顯低于純PMMA，且比純PMMA更具有生物相容性和骨傳導(dǎo)能力。Tai等[12]在PMMA骨水泥中加入蓖麻油后進(jìn)行預(yù)冷卻，形成了模量低、聚合溫度低、處理時(shí)間長(zhǎng)、適應(yīng)性強(qiáng)、安全性好的理想骨水泥材料。此外，PMMA骨水泥的溫度峰值也受液相甲基丙烯酸甲酯的影響，其聚合時(shí)的溫度也與單體配方有關(guān)。椎體成形術(shù)中PMMA骨水泥聚合時(shí)的放熱反應(yīng)受諸多因素的影響，其聚合時(shí)在椎體不同部位的溫度以及對(duì)周圍組織、神經(jīng)的影響仍需要大量的實(shí)驗(yàn)及臨床研究加以證實(shí)，并通過(guò)改性降低其峰值溫度，使PMMA骨水泥更安全地應(yīng)用于臨床。

2 骨傳導(dǎo)性

骨傳導(dǎo)性是指促進(jìn)新骨進(jìn)入材料表面或體積內(nèi)的生物材料特性，其中生物材料被用作支架為骨和纖維血管組織的長(zhǎng)入提供引導(dǎo)，以引導(dǎo)新骨形成[13]。

2.1 PMMA骨水泥的骨傳導(dǎo)性及改性 PMMA骨水泥雖廣泛用于脊柱外科手術(shù)，但缺乏骨傳導(dǎo)性，從而限制其更好的臨床應(yīng)用。大量的學(xué)者試圖改善PMMA骨水泥的性質(zhì)和生物學(xué)性能，通過(guò)材料的復(fù)合使其具備骨傳導(dǎo)性。Lopez-Heredia等[14]發(fā)現(xiàn)，多孔PMMA骨水泥能有效地負(fù)載不同劑量的磷酸鈣，從而使其具備潛在的骨傳導(dǎo)性；其他學(xué)者將羥基磷灰石微球作為添加劑與PMMA水泥復(fù)合，在保持相當(dāng)高的壓縮強(qiáng)度同時(shí)，其生物相容性和骨傳導(dǎo)性也顯著增強(qiáng)[15-16]；Oryan等[17]發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)使用PMMA相比，添加血小板凝膠可以改善PMMA骨水泥的骨傳導(dǎo)和骨再生特性；Wu等[18]研究開(kāi)發(fā)了由聚富馬酸二羥丙酯/α-磷酸三鈣/羥基磷灰石和聚富馬酸二羥丙酯/磷酸四鈣/磷酸二鈣組成的可注射和可生物降解的復(fù)合水泥，發(fā)現(xiàn)該復(fù)合水泥具有低固化溫度、不透射線性等優(yōu)點(diǎn)，以及良好的生物降解性和骨傳導(dǎo)性。

2.2 CPC的骨傳導(dǎo)性及改性 CPC通過(guò)附著、增殖、遷移和骨細(xì)胞的表型表達(dá)，引導(dǎo)新骨的形成，而具備良好的骨傳導(dǎo)性[19]。研究表明，將人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞與人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞共同培養(yǎng)后，與CPC支架材料復(fù)合，能有效增強(qiáng)其骨和血管的再生作用，顯著增強(qiáng)CPC植入材料的生物活性及成骨活性[20-21]。此外，Aparicio等[22]在CPC材料中加入鍶，能增強(qiáng)其骨傳導(dǎo)能力并加速其降解；Kuang等[23]通過(guò)體外研究也發(fā)現(xiàn)，鍶-CPC組的成骨細(xì)胞增殖率較高。

3 生物力學(xué)強(qiáng)度

椎體的強(qiáng)度指椎體在發(fā)生塌陷之前所能承擔(dān)的最大應(yīng)力；椎體的剛度指椎體在外力作用下抵抗形變的能力，剛度越高，椎體表現(xiàn)得越“硬”。骨水泥生物力學(xué)強(qiáng)度應(yīng)以接近正常骨組織為宜，既能提供即時(shí)的穩(wěn)定性，又能避免骨水泥由于強(qiáng)度過(guò)大引起鄰椎的骨折。

3.1 PMMA骨水泥的生物力學(xué)強(qiáng)度及改性 PMMA骨水泥具有高壓縮剛度，注入骨折椎體后能即時(shí)穩(wěn)定傷椎而迅速止痛，但由于其剛度過(guò)大，因此引起鄰椎骨折的風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)增加。研究表明，使用較低模量的PMMA骨水泥材料能明顯降低椎體成形術(shù)后鄰近椎體骨折的風(fēng)險(xiǎn)[24]。Schr?der等[25]將等滲鹽水以10%、20%、30%的體積比混合到PMMA骨水泥中，鑄造測(cè)試體，并進(jìn)行壓縮和彎曲測(cè)試，發(fā)現(xiàn)通過(guò)添加鹽水可以將PMMA水泥的壓縮剛度降低三分之一左右。Li等[26]將PMMA水泥與納米羥基磷灰石包覆的骨膠原(礦化膠原)復(fù)合后研究其機(jī)械性能和生物活性，發(fā)現(xiàn)礦化膠原-PMMA骨水泥明顯降低了PMMA水泥的壓縮模量，但不影響其壓縮強(qiáng)度和凝固。Zhang等[27]將蓖麻油與PMMA骨水泥復(fù)合，發(fā)現(xiàn)PMMA骨水泥的屈服強(qiáng)度從88 MPa降至15 MPa,楊氏模量從1 500 MPa降至446 MPa，最大聚合溫度從41.3℃將至25.6℃。Yang等[28]將PMMA骨水泥與丙烯酸和苯乙烯復(fù)合成親水的可膨脹骨水泥，發(fā)現(xiàn)新水泥的彈性模量和抗壓強(qiáng)度以及細(xì)胞毒性低于PMMA骨水泥，并且具備一定的成骨能力。此外，Zhang等[29]將雙相磷酸鈣引入PMMA骨水泥中，發(fā)現(xiàn)雙相磷酸鈣/PMMA骨水泥的抗壓強(qiáng)度符合國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織標(biāo)準(zhǔn)，并且通過(guò)對(duì)兔橈骨缺損模型進(jìn)行的體內(nèi)試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)雙相磷酸鈣的存在可以顯著改善PMMA骨水泥的成骨功效。

3.2 CPC骨水泥的生物力學(xué)強(qiáng)度及改性 CPC抗壓強(qiáng)度較低，但可以通過(guò)水泥基質(zhì)的致密化和(或)均質(zhì)化，生產(chǎn)具有與皮質(zhì)骨相當(dāng)?shù)目箟簭?qiáng)度的CPC材料，但較差的機(jī)械可靠性限制了其臨床應(yīng)用。Baudín等[30]發(fā)現(xiàn)石墨烯與CPC材料復(fù)合能有效增強(qiáng)其機(jī)械可靠性；康明等[21]復(fù)合殼聚糖、晶須和CPC以制備的新型增強(qiáng)復(fù)合材料支架，其力學(xué)性能明顯優(yōu)于純CPC支架材料，可以滿足皮質(zhì)骨和松質(zhì)骨的力學(xué)性能。

4 生物降解度

生物降解是指在新骨的生長(zhǎng)過(guò)程中，植入材料逐漸被改建和吸收并最終從植入部位消失，新生的組織完全替代植入材料的位置[13]。

4.1 PMMA骨水泥的生物降解度及改性 PMMA骨水泥的不可降解性是其明顯的缺點(diǎn)，長(zhǎng)期存留于體內(nèi)容易出現(xiàn)椎體松質(zhì)骨與堅(jiān)硬骨水泥界面發(fā)生吸收、松動(dòng)的現(xiàn)象[31]。Zhai等[32]通過(guò)在PMMA基質(zhì)中加入鎂微球來(lái)開(kāi)發(fā)一種部分可生物降解的新型復(fù)合骨水泥。PMMA中的鎂微球?qū)ι憝h(huán)境敏感，可逐漸降解生成生物活性鎂離子，同時(shí)在水泥基質(zhì)中形成相互連接的大孔結(jié)構(gòu)，并且鎂微球的摻入沒(méi)有顯著影響骨水泥的機(jī)械強(qiáng)度。這種可部分生物降解的PMMA-鎂復(fù)合材料可能是椎體成形術(shù)和椎體后凸成形術(shù)的理想骨水泥。

4.2 CPC的生物降解度及改性 CPC具有生物降解性能，其主要通過(guò)化學(xué)溶解的被動(dòng)吸收和細(xì)胞介導(dǎo)過(guò)程的主動(dòng)吸收[33]進(jìn)行生物降解。Klein等[36]發(fā)現(xiàn)，隨著時(shí)間的推移，椎管CPC植入物被緩慢吸收，而不會(huì)影響穩(wěn)定性和臨床結(jié)果，滲漏于骨外的CPC材料在泄漏發(fā)生后的2年內(nèi)幾乎完全被吸收。因此，CPC水泥是用于骨質(zhì)疏松性椎體骨折椎體后凸成形術(shù)PMMA基骨水泥材料的重要替代品。

CPC主要通過(guò)酸溶解降解，加入快速可降解的成孔劑如聚乳酸-羥基乙酸共聚物[poly(lactic-co-glycolic acid),PLGA]，在PLGA降解后產(chǎn)生大孔，并且PLGA水解降解產(chǎn)生乳酸和乙醇酸單體，使CPC具備良好的生物降解性。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，將CPC-PLGA注入兔股骨缺損模型中可表現(xiàn)出良好的骨反應(yīng)，術(shù)后26周降解率>55%，骨形成率>13%；基于同樣的機(jī)制，將降解率高于PLGA的葡萄糖酸δ-內(nèi)酯為作為產(chǎn)酸微粒加入CPC，可以加速CPC的降解，在植入2周后組織形態(tài)學(xué)評(píng)估結(jié)果顯示，含有10%葡萄糖酸δ-內(nèi)酯的CPC被更快地降解并被更多的骨組織替代[34-35]。

5 生物相容性

生物相容性是指材料與活組織相容的特性，具有生物相容性的材料在植入體內(nèi)后不會(huì)產(chǎn)生毒性反應(yīng)[37]。

5.1 PMMA骨水泥的生物相容性及改性 PMMA骨水泥被廣泛用于關(guān)節(jié)假體固定以及經(jīng)皮椎體成形術(shù)和經(jīng)皮椎體后凸成形術(shù)[38]。盡管完全固化的骨水泥具有生物惰性，但PMMA骨水泥具有固有的細(xì)胞毒性。既往研究表明，將PMMA骨水泥植入椎體后，其可引發(fā)周圍組織壞死、纖維化和骨重塑受損等不良反應(yīng)[39-40]。體外研究表明，PMMA骨水泥的提取物可能會(huì)損害不同細(xì)胞類型的活力和增殖，包括成纖維細(xì)胞、成骨細(xì)胞、早幼粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞[41-42]。特別是未反應(yīng)的甲基丙烯酸甲酯單體，通常被認(rèn)為是細(xì)胞毒性最強(qiáng)的水泥組分，且其具有組織毒性，這是因?yàn)樗暮棵黠@高于任何其他液體成分[43]。另外，殘留的N，N-二甲基對(duì)甲苯胺通常被認(rèn)為也具有毒性，Taningher等[44]指出，N，N-二甲基對(duì)甲苯胺會(huì)對(duì)染色體造成損害并抑制蛋白質(zhì)在體內(nèi)的合成。其他水泥成分，如過(guò)氧化苯甲酰也具有細(xì)胞毒性，可誘導(dǎo)炎性細(xì)胞因子在成骨細(xì)胞中的產(chǎn)生[45]。Tsukimura等[46]通過(guò)大鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在PMMA骨水泥中摻入N-乙酰半胱氨酸，可通過(guò)原位清除自由基和增加細(xì)胞內(nèi)抗氧化劑儲(chǔ)備，以降低PMMA骨水泥的毒性。

5.2 CPC的生物相容性 CPC的溶出-沉淀反應(yīng)的最終產(chǎn)物包括透鈣磷石和磷灰石(羥基磷灰石或缺鈣羥基磷灰石)，因此具有生物相容性。Guo等[47]通過(guò)將CPC支架構(gòu)建體植入兔下頜骨并進(jìn)行組織學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)其具有良好的生物相容性和骨傳導(dǎo)性。Zhang等[48]將CPC注入有缺陷的兔股骨中，在植入后的第1周、第6周進(jìn)行組織學(xué)觀察，并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)不良的異物反應(yīng)。

6 生物載藥性

6.1 PMMA骨水泥及CPC的生物載藥性 使用負(fù)載抗生素的骨水泥可以有效治療感染性骨缺損、骨髓炎以及其導(dǎo)致的病理性骨折，并且能克服全身應(yīng)用抗生素治療的缺點(diǎn)，以及控制活性成分的初始爆發(fā)和總釋放。在理想情況下，與骨水泥混合的抗生素應(yīng)能提供活性藥物的洗脫濃度，且不應(yīng)改變骨水泥材料的力學(xué)性能，萬(wàn)古霉素和慶大霉素是目前這種臨床適應(yīng)證最常用的抗生素[49]。PMMA骨水泥與CPC均具有良好的生物載藥性，搭載不同抗生素的骨水泥能有效控制骨組織局部感染，但其釋放抗生素的濃度與其洗脫動(dòng)力血之間的關(guān)系以及對(duì)材料本身機(jī)械性能的影響仍需要大量研究。CPC具有良好的釋放效率，因此已被用作術(shù)后感染的藥物輸送系統(tǒng)，使用抗生素浸漬的CPC已成為治療局部骨髓炎的重要方法[50]。

6.2 PMMA骨水泥及CPC的改性 Chen等[51]認(rèn)為，加載10%萬(wàn)古霉素的CPC具備最佳的物理化學(xué)性質(zhì)和藥物釋放曲線。Daley等[52]研究發(fā)現(xiàn)，使用加有多西環(huán)素的CPC刮除術(shù)治療動(dòng)脈瘤樣骨囊腫能有效降低復(fù)發(fā)率，其中含15 mg/mL多西環(huán)素的CPC能維持較高的平均濃度。Letchmanan等[53]在PMMA骨水泥中復(fù)合介孔二氧化硅納米粒子，發(fā)現(xiàn)其能顯著增加負(fù)載的慶大霉素的擴(kuò)散和延長(zhǎng)藥物釋放時(shí)間。Pealba Arias等[54]研究發(fā)現(xiàn)萬(wàn)古霉素在體外抑制葡萄球菌黏附方面優(yōu)于達(dá)托霉素和慶大霉素，裝載有達(dá)托霉素并結(jié)合慶大霉素的PMMA骨水泥能完全抑制表皮葡萄球菌 - 生物膜形成，能有效治療多重耐藥性葡萄球菌引起的骨感染。

7 小 結(jié)

PMMA 骨水泥是傳統(tǒng)椎體成形術(shù)中應(yīng)用最普遍的骨水泥材料，但有聚合溫度過(guò)高、強(qiáng)度大、不可降解等不足；CPC因其具備良好的生物相容性、骨傳導(dǎo)性能一度成為研究重點(diǎn)和熱點(diǎn)，是最有希望成為替代PMMA的骨水泥材料，但因其強(qiáng)度不足等缺陷仍需要改進(jìn)。通過(guò)兩種材料的復(fù)合以及加入羥基磷灰石、納米離子、蓖麻油、間充質(zhì)干細(xì)胞等能有效彌補(bǔ)其單一性能的不足，但對(duì)于復(fù)合材料的整體性能以及療效的穩(wěn)定性、可靠性仍需要大量的臨床研究以驗(yàn)證。