張偉 賈繼東

α-1抗胰蛋白酶缺乏癥(AATD)是一種罕見的遺傳性疾病，其特征是血清α-1抗胰蛋白酶(AAT)蛋白水平降低及其等電聚焦電泳表型異常。AAT由SERPINA1基因編碼，正常野生型等位基因?yàn)镻i*MM。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，該基因目前已有超過120個(gè)位點(diǎn)發(fā)生突變，但大多數(shù)和AATD的關(guān)系不明確；其中最常見的缺陷型變異為S、Z等位基因，尤其是純合Pi*ZZ等位基因可導(dǎo)致AAT蛋白錯(cuò)誤折疊以及多聚化，使之不能分泌入血從而蓄積在肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中[1]。因此，本病一方面表現(xiàn)為錯(cuò)誤折疊的AAT蛋白蓄積所導(dǎo)致的肝細(xì)胞凋亡、自噬、再生及氧化應(yīng)激，從而引起新生兒黃疸、新生兒肝炎以及慢性肝纖維化、肝硬化甚至肝細(xì)胞癌；另一方面表現(xiàn)為由于血循環(huán)中AAT水平降低，不能有效對(duì)抗彈性蛋白酶對(duì)肺組織的破壞作用，從而導(dǎo)致肺氣腫等慢性阻塞性肺病(COPD)的表現(xiàn)。 然而， 即使具有相同SERPINA1基因突變的AATD患者也可有不同的臨床表型，其肝臟疾病或肺臟疾病的發(fā)病時(shí)間或嚴(yán)重程度差異可以很大。最近研究發(fā)現(xiàn)，除了SERPINA1基因突變決定臨床表型以外，表觀遺傳學(xué)、其他修飾基因、環(huán)境及生活方式等多種因素，均可影響本病的發(fā)生和發(fā)展。

表觀遺傳對(duì)AATD的影響逐漸受到研究者的重視，常見的表觀遺傳改變包括DNA甲基化、非編碼RNA、組蛋白修飾。

DNA甲基化是目前AATD研究最多的表觀遺傳學(xué)改變。2019年Wang等[2]應(yīng)用94例ZZ-AATD患者的肝臟活檢組織，探索了DNA甲基化(5-胞嘧啶甲基化，5-methylcytosine)與肝臟疾病的相關(guān)性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)AATD患者普遍存在顯著的基因低甲基化，這些基因是與肝癌、細(xì)胞周期、纖維化以及影響生長(zhǎng)、遷移以及免疫功能的關(guān)鍵調(diào)節(jié)分子相關(guān)的基因；進(jìn)一步分析顯示，AATD患者之間存在甲基化差異，在全基因組低甲基化背景下發(fā)生局部高甲基化，這些改變可能影響疾病的進(jìn)展。甲基化模式改變與臨床資料關(guān)聯(lián)分析提示，AATD差異性甲基化與臨床特征相關(guān)，如肝細(xì)胞再生、異常AAT蓄積。研究還發(fā)現(xiàn)，AATD非肝硬化與肝硬化患者之間肝臟DNA甲基化模式也存在明顯區(qū)別，但是其因果關(guān)系尚不明確，是肝臟疾病進(jìn)展導(dǎo)致低甲基化還是不同甲基化狀態(tài)導(dǎo)致肝臟疾病進(jìn)展？只能通過長(zhǎng)期隨訪AATD患者，并觀察其甲基化狀態(tài)才能得到結(jié)論。此外，AATD患者的DNA甲基化模式與肥胖相關(guān)脂肪肝患者相似。有學(xué)者在AATD肺病患者中也發(fā)現(xiàn)，SERPINA1基因位點(diǎn)cg02181506低甲基化與慢性阻塞性肺病(COPD)及肺功能下降相關(guān)[3]。以上研究均提示，DNA甲基化模式的改變與AATD的臨床表型與嚴(yán)重程度存在相關(guān)性。

小RNAs(miRNAs)是一種短小、非編碼、單鏈RNA分子，主要在基因轉(zhuǎn)錄后水平發(fā)揮作用，調(diào)節(jié)基因表達(dá)。Esquinas C等[4]分析了12例ZZ等位基因型AATD(6例為重度COPD、6例為輕度COPD)的基因及miRNAs表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與輕度COPD-AATD患者相比，重度COPD-AATD患者有205個(gè)差異表達(dá)基因(DEGs)(114個(gè)為上調(diào)、91個(gè)為下調(diào))和28個(gè)miRNA(20個(gè)上調(diào)、8個(gè)下調(diào))，故認(rèn)為has-miR-335-5p下調(diào)與AATD相關(guān)肺氣腫的嚴(yán)重程度相關(guān)。另一項(xiàng)有關(guān)miRNAs與AATD相關(guān)COPD關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)，與Pi*MM相比，無癥狀Pi*ZZ人群miR-199a-5p的表達(dá)上調(diào)，有癥狀Pi*ZZ患者中miR-199a-5p表達(dá)下調(diào)[5]。而miRNAs表達(dá)在AATD肝臟疾病中的研究尚未見報(bào)道。

參與組蛋白修飾的組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶(HACs)和去乙酰化酶(HDACs)負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)乙?；?去乙?；g的平衡，從而維持肝、肺的正常生理過程。一項(xiàng)研究報(bào)道，給予組蛋白去乙酰化酶抑制劑可以恢復(fù)Z-AAT的分泌，使AAT的活性恢復(fù)50%，因此有望作為治療AATD的潛在藥物[6]。

此外，近年已發(fā)現(xiàn)數(shù)個(gè)基因如編碼基質(zhì)金屬蛋白酶1和3及腫瘤壞死因子的MMP1、MMP3及TNF基因變異，可能是影響AATD肺病進(jìn)展的潛在修飾基因；但目前尚未發(fā)現(xiàn)影響AATD肝病進(jìn)展的類似修飾基因[7]。

最后，環(huán)境因素，如飲食、飲酒、服藥及共存肝臟疾病也可能會(huì)影響AATD疾病進(jìn)展。目前已知吸煙會(huì)加快AATD相關(guān)肺病進(jìn)展，吸煙對(duì)AATD相關(guān)肝病是否也有相同的作用尚不得而知。肥胖相關(guān)脂肪肝具有AATD相似的甲基化模式，這提示治療肥胖相關(guān)脂肪肝有效的治療手段可能對(duì)治療AATD也有效果。這些問題都需要進(jìn)一步開展大樣本、長(zhǎng)期隨訪的臨床研究及相關(guān)基礎(chǔ)研究來明確。

綜上所述，AATD是一種遺傳性疾病，其發(fā)病主要與其致病基因突變有關(guān)，但其臨床癥狀、結(jié)局變化多樣，除致病基因突變之外，還需重視表觀遺傳、其他修飾基因、環(huán)境因素、生活方式等非遺傳性因素對(duì)疾病臨床表型的影響。