信豐智 范建高

脂肪性肝病的疾病譜包括酒精性脂肪性肝病(AFLD)和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)以及特殊類型脂肪肝，其中AFLD和NAFLD是當前慢性肝損傷最常見的兩大病因[1-3]。主流觀點認為AFLD和NAFLD隸屬不同的疾病，然而，二者經常合并存在并且享有許多共同的發(fā)病機制和遺傳易感基因。世界衛(wèi)生組織2018年全球現況調查報告顯示，每年至少有300萬人死于飲酒，約占全球死亡人數的5%。另一方面，NAFLD患病率增長迅速，至今已累及1/4左右的成人，更為嚴峻的是NAFLD兼具肝臟和肝外的不良預后。在英國，肝臟疾病預計會超過缺血性心臟病、肺癌和乳腺癌，成為工作損失的主要原因。

自1980年Ludwig等首次報道NAFLD的嚴重類型非酒精性脂肪性肝炎(NASH)以來，NAFLD的診斷標準及命名的合理性和準確性一直未被質疑。這已影響到NAFLD自然史、NAFLD的無創(chuàng)診斷以及NAFLD臨床試驗等研究的深入開展和精準評估。為此，2018年美國“NASH臨床試驗病例入選標準和結局分析”專題會議建議，NAFLD的診斷需包括脂肪肝的病因、疾病類型(單純性脂肪肝與脂肪性肝炎)、炎癥活動度及肝纖維化分期[4]。至今NAFLD的定義及其與AFLD的區(qū)別主要基于飲酒史，也就是無過量飲酒史的脂肪肝才能診斷NAFLD。當前亟需根據臨床研究進展重新評估這種基于飲酒量而沒有關注代謝功能障礙的NAFLD定義，從而對NAFLD的內涵和命名達成更加科學的共識。

根據現有NAFLD的定義，假設酒精攝入量應低于對脂肪肝患者臨床表型、疾病進展和轉歸產生顯著影響的閾值水平。然而，國際上至今尚未對酒精攝入量的安全閾值達成共識。健康成人安全的飲酒量通常定義為男性每天飲酒量小于30 g(女性為20 g)。臨床上，少量(1.0～9.9 g/d)和適量(10.0～29.9 g/d，女性為10.0～19.9 g/d)酒精攝入在NAFLD患者中并不少見。據報道，美國近2/3的NAFLD成人有飲酒史，其中大多數患者每周飲酒量高達56 g。從肝病的角度來看，適量飲酒對NAFLD患者遠期預后的影響一直存在爭議。有一些研究顯示，適量飲酒對于NAFLD具有保護作用，而另一些研究則認為飲酒增加NAFLD的發(fā)病風險。最近有明確證據顯示，就肝病甚至心血管并發(fā)癥而言并無安全的飲酒閾值。2018年發(fā)布的全球酒精使用負擔基于195個國家和地區(qū)的疾病、傷害和風險因素的系統分析，共納入2 800萬人，其中64.9萬人有隨訪數據，結果發(fā)現普通人群飲用酒精并沒有所謂的安全閾值。來自芬蘭的一項納入6 732例基線無肝病的成人平均隨訪11年的研究發(fā)現，即使使用現有過量飲酒的界定標準排除AFLD，酒精攝入仍是導致NAFLD患者肝病進展的重要危險因素。韓國學者對58 927例基線肝纖維化評分(APRI及FIB-4)低的NAFLD患者平均隨訪4.9年發(fā)現，與不飲酒相比，少量和適量飲酒與隨訪中無創(chuàng)評估的肝纖維化積分增加顯著獨立相關，適量飲酒對于肝纖維化進展的影響更為顯著。來自芬蘭的另一項研究也發(fā)現，少量和適量飲酒是NAFLD患者隨訪中無創(chuàng)肝纖維化評分(APRI和FIB-4)增高的重要危險因素。這些研究提示，對于NAFLD患者肝纖維化進展并不存在所謂的安全的飲酒閾值[5]。對美國健康營養(yǎng)調查B超診斷的4 264例脂肪肝患者隨訪20年發(fā)現，過量飲酒(男性>42 g/d,女性為21 g/d)與脂肪肝患者全因死亡率增高呈正相關，合并代謝綜合征的患者全因死亡率最高[6]。

飲酒對于NAFLD患者的治療應答同樣具有不良影響。最近一項治療前后肝組織學變化臨床試驗發(fā)現，少量和適量飲酒者肝脂肪變和炎癥損傷的改善程度比滴酒不沾的NAFLD患者差。一項孟德爾隨機研究應用酒精攝入相關基因變異代替飲酒量以最大程度減少測量偏移，結果發(fā)現少量和適量飲酒相關基因表型與肝脂肪變、小葉內炎癥以及NAFLD活動性積分(NAS)高呈正相關。飲酒對肝病的影響似乎存在劑量依賴效應而非簡單的J形關系，飲酒量與NAFLD患者肝纖維化進展直接相關。飲酒對患者肝病進展的影響在合并代謝綜合征時更加明顯。即使在少量和適量飲酒的群體中，飲酒與肝病之間仍存在密切關聯，但兩者之間并不一定是線性關系。此外，肥胖和代謝綜合征也可促進AFLD患者肝纖維化進展，并增加肝細胞癌的發(fā)生率及死亡率，提示酒精與代謝紊亂有協同損傷肝臟的作用。這些研究結果提示當前需要重新定義和命名AFLD和NAFLD。

鑒于在普通人群中并無安全的飲酒量，診斷NAFLD需要滴酒不沾或飲酒閾值應接近于0。然而，這種排除“過量飲酒”的定義不可能被臨床所接受。主要原因包括：(1)AFLD和NAFLD都是常見病，二者具有許多共同特征，并且對于NAFLD患者酒精攝入的評估方法亦有待完善；(2)現有的研究并未采用飲酒量是否為0或接近為0的調查問卷，而不規(guī)律的飲酒導致通過血液指標難以準確判斷酒精攝入量；(3)因回憶偏差的存在，問卷調查通常只能反映近期飲酒情況，難以準確判斷既往飲酒量及累計酒精攝入量；(4)對于諸如交際性飲酒等飲酒相關術語的界定仍待商榷；(5)醫(yī)生在臨床工作中很難有足夠時間對患者飲酒量進行詳細的評估。

基于上述諸多因素的考慮，Eslam等認為，脂肪性肝病的臨床疾病譜包括確診的AFLD患者、合并代謝危險因素的AFLD患者、飲酒量為0或接近于0的NAFLD患者(疾病進展完全由代謝障礙導致)、有飲酒(飲酒量<30 g/d)和代謝紊亂的脂肪肝患者[7]。最后一類患者目前歸類于NAFLD，但并不能真正去除酒精對肝病發(fā)生、發(fā)展的影響，診斷NAFLD也不意味患者存在全身性代謝紊亂。另一種可行方案是將NAFLD從現有定義體系中刪除，換以更能體現臨床表型的術語，當前有必要呼吁相關組織或團體更新脂肪性肝病的分類和NAFLD的命名。鑒于代謝紊亂和飲酒是脂肪性肝病的兩大病因，在肝病發(fā)生、發(fā)展中兩者相互作用，由此衍生出脂肪性肝病的不同疾病表型，提示需要更合適的命名及分類系統來反映脂肪性肝病疾病譜中病因的細微差別。新的共識擬建立以代謝障礙為主的脂肪肝/脂肪性肝炎和以酒精濫用為主的脂肪肝/脂肪性肝炎作為脂肪性肝病疾病譜的兩個極端的命名體系。

臨床上，脂肪性肝病患者通常既有代謝紊亂又有不同程度的酒精濫用，這類患者的肝病進展及預后與單純的NAFLD、AFLD截然不同。以代謝障礙為主的脂肪性肝病患者可進一步根據飲酒量進行分層，而AFLD患者亦需根據有無代謝紊亂進行分層。更為精準的脂肪性肝病的命名不僅能解決語言學或命名學方面的學術之爭，而且有助于脂肪性肝病的基礎和臨床研究、新藥研發(fā)以及脂肪性肝病防治的衛(wèi)生政策的制定。

總之，隨著全球脂肪性肝病的流行，當前亟需進一步明確脂肪性肝病的臨床特征和疾病亞型，從而為臨床試驗設計及患者分層管理提供有力的科學依據。當前日益增多的證據表明，無論是普通人群還是脂肪肝患者都沒有安全的飲酒閾值，臨床上需重視少量和適量飲酒以及飲酒方式對于肝病發(fā)生、發(fā)展的不良影響。建議臨床采用肯定性而不是排他性診斷方法來對脂肪性肝病患者進行個體化的診斷及分型。