蘇霞云 吳梅青 黃 睿 韋杰敏 李橋川

(廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院血液內(nèi)科，南寧市 530021，電子郵箱：suxiayun@sohu.com)

異基因造血干細胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,allo-HSCT)是唯一能夠治愈重型地中海貧血的方法，但移植后的并發(fā)癥嚴重影響其療效[1]?？赡嫘院蟛磕X病綜合征(posterior reversible encephalopathy syndrome,PRES)是allo-HSCT少見的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，不及時診治可危及患者生命[2]。本研究報告2例地中海貧血allo-HSCT后PRES并文獻復(fù)習，為及時診治PRES提供經(jīng)驗。

1 臨床資料

病例1，女童，7歲，于2009年確診為地中海貧血，于2016年12月28日開始接受同胞allo-HSCT治療。預(yù)處理方案為白消安、環(huán)磷酰胺、抗胸腺細胞球蛋白、氟達拉濱。移植物抗宿主病(graft-versus-host disease,GVHD)預(yù)防方案為環(huán)孢素、嗎替麥考酚酯、甲氨蝶呤。2017年1月9日回輸供者造血干細胞。1月30日(即移植后21 d)出現(xiàn)急性GVHD，調(diào)整環(huán)孢素為他克莫司，應(yīng)用甲強龍、巴利昔單抗和甲氨蝶呤治療GVHD。3月8日(即移植后58 d)患兒出現(xiàn)頭痛，測血壓152/98 mmHg，此后反復(fù)出現(xiàn)全身肌肉抽搐、兩眼上翻、意識障礙、大小便失禁。顱腦MRI提示：兩側(cè)枕頂葉、右側(cè)額葉可見多發(fā)斑片狀T1等信號T2稍高信號，液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(fluid attenuated inversion recovery,FLAIR)序列高信號影。顱腦CT未見異常。經(jīng)多學科會診診斷為PRES。立刻停用他克莫司，應(yīng)用甲強龍、嗎替麥考酚酯和CD25單克隆抗體聯(lián)合治療GVHD，給予地西泮聯(lián)合苯巴比妥鎮(zhèn)靜、硝普鈉控制血壓，間斷給予甘露醇或白蛋白脫水。經(jīng)治療后患兒癥狀逐漸緩解，3月25日給予他克莫司預(yù)防GVHD，4月7日復(fù)查顱腦MRI及CT均未見異常，移植后18個月停用他克莫司。隨訪至2018 年9月，患兒無類似癥狀再發(fā)。

病例2，男童，7歲，于2011年確診為地中海貧血，于2017年12月28日開始接受非親緣allo-HSCT治療。預(yù)處理方案為白消安、環(huán)磷酰胺、抗胸腺細胞球蛋白和氟達拉濱，GVHD預(yù)防方案為他克莫司、嗎替麥考酚酯和甲氨蝶呤。2018年1月8日回輸外周血干細胞。1月19日(即移植后11 d)出現(xiàn)急性GVHD，給予他克莫司、甲強龍、嗎替麥考酚酯和巴利昔單抗聯(lián)合治療GVHD。2月9日(即移植后32 d)患兒出現(xiàn)全身肌肉抽搐、意識障礙，伴雙眼向上凝視、小便失禁，測血壓160/110 mmHg。行頭顱CT提示右側(cè)枕頂葉斑片狀低密度灶，頭顱MRI提示兩側(cè)額頂枕葉皮層下腦回狀或斑片狀T2加權(quán)成像及FLAIR序列高信號影，T1加權(quán)成像呈等、稍低信號，邊緣模糊，相應(yīng)腦回稍腫脹。經(jīng)多學科會診后診斷為PRES。停用他克莫司，應(yīng)用甲強龍、嗎替麥考酚酯和CD25單克隆抗體聯(lián)合治療GVHD，給予地西泮鎮(zhèn)靜、硝苯地平聯(lián)合福辛普利降血壓、間斷白蛋白脫水治療。經(jīng)治療后患兒癥狀逐漸緩解，2月28日給予環(huán)孢素預(yù)防GVHD。隨訪至2018年9月，患兒仍在使用環(huán)孢素預(yù)防GVHD，無類似癥狀再發(fā)。

2 討 論

PRES于1996年由 Hinchey等[3]首次報道，表現(xiàn)為典型的急性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和可逆性皮質(zhì)及皮質(zhì)下血管源性腦水腫[2]。PRES是allo-HSCT少見的移植相關(guān)并發(fā)癥，其機制尚未完全闡明，可能與高血壓和藥物毒性等有關(guān)[2，4-6]：(1)嚴重的高血壓導致腦血管自動調(diào)節(jié)障礙，隨后出現(xiàn)大腦高灌注并血管損傷、血腦屏障受損和血管源性腦水腫；(2)細胞毒性藥物及免疫抑制劑可直接損傷血管內(nèi)皮細胞，導致大腦低灌注和腦缺血。雖然PRES通常是可逆的，但診治不及時可導致危及生命的并發(fā)癥和永久性神經(jīng)損傷[6]。

PRES主要表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、意識障礙、頭痛、視覺障礙等急性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。PRES癥狀的發(fā)生頻率因不同的研究樣本量和人群而不同，其中以癲癇發(fā)作多見，其發(fā)生率為60%～75%，其次為意識障礙、頭痛及視覺障礙等。PRES的癥狀通常在治療后1周改善，臨床癥狀的恢復(fù)早于影像學表現(xiàn)[2，4，6]。文獻報告，成人allo-HSCT后發(fā)生PRES的中位時間為30 d，82%的病例發(fā)生在100 d內(nèi)[6]。本組2例PRES均發(fā)生在allo-HSCT后100 d內(nèi)，有抽搐、意識障礙和頭痛等表現(xiàn)，與文獻報道相似。

影像學檢查對PRES的診斷有重要意義。PRES最具特征的影像學異常是雙側(cè)大腦半球皮質(zhì)及皮質(zhì)下血管源性水腫，病灶主要發(fā)生在頂枕葉(50%～95%)，其次為額顳葉(50%)，基底節(jié)、腦干、小腦等區(qū)域亦可受累[6]。CT對腦出血有診斷優(yōu)勢，但在PRES診斷上不如MRI敏感性高，超過一半的PRES患者CT結(jié)果可呈陰性。PRES典型的MRI表現(xiàn)為T1加權(quán)成像上等或低信號灶，T2加權(quán)成像、FLAIR上高信號灶[4，6-7]。本組2例患兒中，有1例發(fā)病時CT結(jié)果陰性，但MRI結(jié)果均為陽性。因此，臨床癥狀考慮PRES者應(yīng)盡快行MRI以明確診斷[7]。

識別PRES發(fā)生的危險因素有助于及時診治PRES。相關(guān)研究表明，移植后PRES的發(fā)生與GVHD、高血壓、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑(calcineurin inhibitor,CNI)、細胞毒性藥物及原發(fā)病等有關(guān)[6，8]。GVHD可通過激活供者T細胞和釋放促炎性因子損傷血管內(nèi)皮細胞，進而導致PRES[8]。CNI(如環(huán)孢素或他克莫司)用于GVHD的防治，其細胞毒性可直接損傷血管內(nèi)皮細胞。高CNI血藥濃度可導致PRES發(fā)生率增高，但CNI血藥濃度水平低的情況下亦可發(fā)生PRES[6]。高血壓是CNI最常見的副作用之一，可引起腦血管自動調(diào)節(jié)功能障礙，導致腦水腫，進而導致PRES[6，8-9]。另外，有學者報告血紅蛋白病患者移植后發(fā)生PRES的概率比其他疾病更高，可能是過多輸血后鐵過載損害肝功能，進而導致藥物相關(guān)神經(jīng)毒性風險增高[9-10]。本組2例均為地中海貧血患兒，移植過程中使用了CNI，移植后均出現(xiàn)高血壓及急性GVHD，這些均為文獻報告過的PRES相關(guān)高危因素。

PRES大多是可逆的，但診治不及時可導致神經(jīng)系統(tǒng)永久性損害甚至死亡[2，4，11]。發(fā)生PRES后應(yīng)立即暫停使用CNI，調(diào)整抗GVHD方案，控制血壓，并給予鎮(zhèn)靜、抗癲癇及對癥治療。適當降低血壓或可阻止血管源性水腫發(fā)展為細胞毒性水腫、腦梗死甚至永久性神經(jīng)功能損害。對于嚴重高血壓者，應(yīng)平穩(wěn)降血壓，以最初幾小時內(nèi)將血壓降低25%為宜[4，6，8]。經(jīng)治療癥狀緩解后繼續(xù)沿用或更換免疫抑制劑治療，大多數(shù)患者無PRES再發(fā)[8]。對于本組2例地中海貧血患兒，發(fā)病后立即停用CNI，經(jīng)控制血壓、鎮(zhèn)靜、抗癲癇等對癥治療后病情均獲得完全緩解。

總之，allo-HSCT后出現(xiàn)高血壓、抽搐和意識障礙等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，應(yīng)及時行頭顱MRI和CT檢查明確PRES的診斷。診斷PRES后應(yīng)停用CNI，并給予控制血壓及鎮(zhèn)靜對癥治療，以減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)永久性損害。