朱光爍，王繼見(jiàn)，周世驥，李 潼,于 軍 綜述，朱 鵬 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院胃腸肛腸外科 400010)

結(jié)直腸癌是人類最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。最近國(guó)家癌癥中心發(fā)布的中國(guó)癌癥報(bào)告顯示，結(jié)直腸癌的發(fā)病率在所有癌癥中位居第3，病死率位居第5[1]。近年來(lái)隨著人們生活習(xí)慣和飲食結(jié)構(gòu)的改變以及老齡化進(jìn)程的加速，我國(guó)結(jié)直腸癌的發(fā)病率及病死率呈明顯的上升趨勢(shì)，這給我國(guó)社會(huì)經(jīng)濟(jì)及醫(yī)療帶來(lái)了沉重的負(fù)擔(dān)。流行病學(xué)研究顯示飲食方式與生活習(xí)慣是結(jié)直腸癌發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素[2]。硒是人體必需的微量元素之一，臨床研究已經(jīng)證實(shí)了硒與人體的多種疾病密切相關(guān),如克山病、大骨節(jié)病等[3]。近年來(lái)硒與腫瘤之間的關(guān)系也得到了深入的研究，其中硒與結(jié)直腸癌關(guān)系的研究尤其受到了國(guó)內(nèi)外廣大醫(yī)學(xué)工作者的重視，并涌現(xiàn)出了一大批令人矚目的成果。本文就當(dāng)前國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)硒與結(jié)直腸癌關(guān)系的研究進(jìn)展做一綜述。

1 硒對(duì)結(jié)直腸癌的預(yù)防作用

最近許多流行病學(xué)研究結(jié)果顯示，硒人體攝入量與結(jié)直腸癌的發(fā)病危險(xiǎn)度呈明顯的負(fù)相關(guān)。一項(xiàng)關(guān)于英國(guó)素食者與結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的研究表明低硒狀態(tài)可能是導(dǎo)致結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高的原因[4]。另外一項(xiàng)由英國(guó)紐卡斯?fàn)柎髮W(xué)、國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)以及愛(ài)爾蘭皇家外科學(xué)院共同領(lǐng)導(dǎo)的大型臨床研究，研究樣本包括了10個(gè)西歐國(guó)家的52萬(wàn)參與者，研究人員對(duì)參與者的血液樣本、飲食及生活方式進(jìn)行了歸納分析，研究結(jié)果證實(shí)了血清高硒水平與降低結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)[5]。LENER等[6]通過(guò)測(cè)量來(lái)自波蘭及愛(ài)沙尼亞的169例結(jié)直腸癌患者及169例健康人的血清硒水平，結(jié)果顯示血清硒的水平越低，患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)就越大。JACOBS等[7]完成了3個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)，總計(jì)1 763名參與者，研究目的是探討大腸腺瘤切除后腺瘤的復(fù)發(fā)率與血清硒水平的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血清硒水平越高，大腸腺瘤的復(fù)發(fā)率越低。由此可見(jiàn)，硒缺乏在結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展的過(guò)程中扮演著重要的角色。

2 硒對(duì)結(jié)直腸癌的治療作用

2.1硒可以改善結(jié)直腸癌患者的預(yù)后 研究顯示飲食中常規(guī)補(bǔ)充硒制品可以改善結(jié)直腸癌患者的預(yù)后，并且血硒水平與結(jié)直腸癌患者的生存率呈正相關(guān)。1989-1993年在美國(guó)東部進(jìn)行了一項(xiàng)為期13年名為“癌癥的營(yíng)養(yǎng)預(yù)防”研究，這是一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)，一共招募到1 312名志愿者，其中一項(xiàng)研究結(jié)果為每天服用200 μg硒可以降低人群結(jié)直腸癌的發(fā)病率和病死率[8]。

2.2硒能提高結(jié)直腸癌患者化療療效并減輕化療不良反應(yīng) 已經(jīng)有很多臨床研究證實(shí)了化療前后服用較大劑量的硒，可以有效降低腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的耐藥性以及增強(qiáng)化療藥物的抗腫瘤活性，還可以減少化療藥物一系列的不良反應(yīng)，這有助于在臨床上合理加大化療藥物的劑量，以達(dá)到更好的治療效果。MENON等[9]的研究表明硒納米粒子可以通過(guò)抗氧化損傷機(jī)制來(lái)增強(qiáng)化療活性，這為癌癥治療提供了新的策略。近期有一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)硒代乙硫氨酸與順鉑合成的小分子組裝體通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡機(jī)制不僅提高了順鉑的抗癌活性，還降低了順鉑的副作用[10]。GAO等[11]則通過(guò)一系列體內(nèi)及體外實(shí)驗(yàn)表明了硒與伊立替康聯(lián)用不僅可以減少伊立替康的不良反應(yīng)，還能提高其抗腫瘤療效。

2.3硒可以降低結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn) 近期有許多臨床研究結(jié)果表明，硒的無(wú)機(jī)和有機(jī)形式在惡性腫瘤的進(jìn)展中扮演著“衛(wèi)士”的角色，可以降低惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。CHEN等[12]的研究發(fā)現(xiàn)硒化合物及硒蛋白能有效抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)、遷移和侵襲，其機(jī)制可能是硒化合物及硒蛋白通過(guò)抑制血管生成因子的合成導(dǎo)致結(jié)腸癌組織的微血管密度降低。

2.4硒可以加快結(jié)直腸癌患者術(shù)后康復(fù) 有研究[13]表明無(wú)論腹腔鏡手術(shù)還是開(kāi)腹手術(shù)，均會(huì)對(duì)結(jié)直腸癌患者機(jī)體造成應(yīng)激反應(yīng)，造成患者術(shù)后機(jī)體生理與免疫功能下降，影響患者術(shù)后恢復(fù)速度。TAKAHASHI等[14]的臨床研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期補(bǔ)充有機(jī)硒能防止應(yīng)激反應(yīng)引起的免疫抑制作用。在手術(shù)切除腫瘤的基礎(chǔ)上，補(bǔ)硒可以通過(guò)提高患者機(jī)體免疫功能加快術(shù)后康復(fù)，最終縮短結(jié)直腸癌患者的住院時(shí)間。

3 硒在結(jié)直腸癌防治中的作用機(jī)制

3.1抗氧化損傷作用 結(jié)直腸癌的發(fā)生是一個(gè)多階段、多因素的過(guò)程，有研究表明自由基暴露和抗氧化防御系統(tǒng)的失衡可能導(dǎo)致機(jī)體氧化應(yīng)激和大分子攻擊，從而改變細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路和基因表達(dá)，并出現(xiàn)細(xì)胞功能障礙，促進(jìn)結(jié)直腸癌的病理生理過(guò)程發(fā)展[15]。硒是人體中谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(gluthathione peroxidase,GPX)的活性中心，GPX1在人體中扮演著細(xì)胞膜內(nèi)脂質(zhì)自由基抗過(guò)氧化物清道夫的角色，主要是保護(hù)機(jī)體生物膜在結(jié)構(gòu)和功能上的完整性。體外和體內(nèi)研究的結(jié)果表明一旦機(jī)體缺硒的話，GPX1的蛋白水平及酶活性就會(huì)顯著降低，細(xì)胞生物膜將受到過(guò)氧化物自由基的破壞，使DNA受到損害，可能導(dǎo)致DNA突變，通過(guò)調(diào)節(jié)氧化還原反應(yīng)的信號(hào)通路，影響細(xì)胞增殖、分化以及代謝，最終引起腫瘤的發(fā)生并促進(jìn)腫瘤的發(fā)展[16]。

3.2影響某些化學(xué)致癌物的代謝 化學(xué)致癌物誘導(dǎo)學(xué)說(shuō)是結(jié)直腸癌的病因?qū)W中很重要的一部分。為了研究硒對(duì)化學(xué)致癌物誘導(dǎo)的結(jié)腸癌的影響，F(xiàn)INLEY 等[17]把結(jié)腸癌的腫瘤前病變-異常隱窩灶(aberrant crypt focus,ACF)作為一種生物標(biāo)志物，用來(lái)檢驗(yàn)高硒食物能降低化學(xué)致癌物誘導(dǎo)的結(jié)腸癌發(fā)生率的假說(shuō)。他們以Fisher-344大鼠為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，在喂養(yǎng)大鼠的飼料中加入不同劑量的硒，并在實(shí)驗(yàn)早期給大鼠注射相同劑量的化學(xué)致癌物，11周后比較不同分組大鼠ACF出現(xiàn)的數(shù)量，最終實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明食用硒劑量越高的大鼠ACF數(shù)量越低。這個(gè)結(jié)果也證實(shí)了硒能抑制化學(xué)致癌物引起的腫瘤的發(fā)生主要是在化學(xué)物致癌的起始和促進(jìn)階段，其相關(guān)機(jī)制可能與硒在癌變?cè)缙诮档土四芗せ钪掳┪锏牧u化酶如芳香胺羥化酶的活性，并提高能解除致癌物毒性的葡萄糖醛基轉(zhuǎn)移酶的活性，從而阻斷致癌物在機(jī)體內(nèi)的活化代謝，也就無(wú)法產(chǎn)生能誘導(dǎo)基因突變或蛋白失活的代謝產(chǎn)物，最終保持細(xì)胞的正常生理功能，減少了機(jī)體癌變風(fēng)險(xiǎn)[18]。

3.3增強(qiáng)機(jī)體免疫功能 硒通過(guò)增強(qiáng)機(jī)體免疫功能可以在抗腫瘤過(guò)程中發(fā)揮重要作用。已經(jīng)有體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)硒與葡聚糖結(jié)合后可以通過(guò)增強(qiáng)免疫反應(yīng)來(lái)抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)[19]。YAZDI等[20]進(jìn)行的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明經(jīng)過(guò)硒納米顆粒處理的實(shí)驗(yàn)組小鼠存活率明顯更高，并且硒納米顆粒還可刺激γ干擾素(IFN-γ)和白細(xì)胞介素-12(IL-12)生成。HOFFMANN等[21]通過(guò)小鼠實(shí)驗(yàn)表明硒的免疫增強(qiáng)作用機(jī)制可能是硒增加了IL-2和IL-2受體的高親和力鏈的表達(dá)，并使Th1/Th2平衡向Th1表型傾斜，導(dǎo)致IFN-γ和CD40配體水平升高，還能增加CD4+T細(xì)胞的游離硫醇水平，最終介導(dǎo)CD4+T細(xì)胞的受體信號(hào)增加，使CD4+T細(xì)胞反應(yīng)升高。

3.4誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡 硒還可以通過(guò)影響腫瘤細(xì)胞信號(hào)通路來(lái)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。YANG等[22]研究了亞硒酸與結(jié)直腸癌細(xì)胞凋亡的關(guān)系，通過(guò)蛋白質(zhì)印跡法檢測(cè)亞硒酸處理后結(jié)直腸癌細(xì)胞和小鼠異種移植腫瘤模型的凋亡和自噬標(biāo)志物，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在兩個(gè)結(jié)直腸癌細(xì)胞系中，亞硒酸通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞自噬達(dá)到使腫瘤細(xì)胞凋亡的作用。其機(jī)制被證實(shí)可能與硒影響了腫瘤細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)通路有關(guān)，最近的研究表明硒可以通過(guò)活性氧(reactive oxygen species,ROS)介導(dǎo)PTEN調(diào)控的AKT/FoxO3a/Bim信號(hào)通路來(lái)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[23]。另外也有研究證實(shí)了硒可以通過(guò)使腫瘤細(xì)胞內(nèi)Ca2+、Mg2+、ROS濃度升高以及pH值和線粒體膜電位降低從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[24]。

3.5影響癌基因與抑癌基因的表達(dá) 結(jié)直腸癌發(fā)生過(guò)程中會(huì)發(fā)生許多突變事件，包括抑癌基因[如APC、DCC、抑癌基因(p53)]的雜合性喪失及癌基因(如K-ras、c-myc)的激活。最近有研究證實(shí)了硒可以影響機(jī)體癌基因與抑癌基因的表達(dá)。ANVAR等[25]通過(guò)研究硒對(duì)人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞端粒酶活性影響的體外實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明補(bǔ)充亞硒酸鈉后，癌基因(c-myc)的表達(dá)水平明顯降低，而p53的表達(dá)水平則明顯升高，并通過(guò)抑制端粒酶的活性來(lái)阻止腫瘤發(fā)生發(fā)展及癌細(xì)胞的增殖。

3.6抑制腫瘤血管生成 抗血管生成被認(rèn)為是癌癥治療的有效策略，因?yàn)椴皇芸刂频哪[瘤生長(zhǎng)依賴于腫瘤血管生成和足夠的血液供應(yīng)，因此阻斷血管生成可能達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的結(jié)果。SUN等[26]通過(guò)在雞胚胎絨毛膜試驗(yàn)中對(duì)發(fā)光釕修飾硒納米顆粒進(jìn)行了體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，通過(guò)熒光共聚焦顯微鏡和透射電鏡成像研究發(fā)現(xiàn)它可以抑制堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(basic fibroblast growth factor,bFGF)處理的雞胚胎絨毛膜的發(fā)育。這些發(fā)現(xiàn)表明發(fā)光釕修飾硒納米顆粒可以抑制血管生成，其機(jī)制可能與抑制成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子1型受體(fibroblast growth factor receptor1,FGFR1)及其下游蛋白激酶(ErK、AKT)的激活有關(guān)。

3.7抑制腫瘤細(xì)胞周期進(jìn)展 硒蛋白H是細(xì)胞周期進(jìn)展和防止不受控制的細(xì)胞增殖的關(guān)鍵調(diào)控因子，硒影響癌癥起始和進(jìn)展的機(jī)制可能與硒蛋白H有關(guān)，BERTZ等[27]在人類結(jié)直腸癌細(xì)胞的敲除研究發(fā)現(xiàn)硒蛋白H敲除細(xì)胞顯示了更快的細(xì)胞周期轉(zhuǎn)換，高水平的硒蛋白H對(duì)細(xì)胞增殖及細(xì)胞有絲分裂的G1/S期有顯著的抑制作用。CHIGBROW等[28]在實(shí)驗(yàn)室中通過(guò)分析硒代乙硫氨酸在結(jié)腸癌細(xì)胞中的細(xì)胞周期效應(yīng)發(fā)現(xiàn)，硒抑制腫瘤細(xì)胞周期進(jìn)展的機(jī)制可能與硒調(diào)節(jié)有絲分裂細(xì)胞周期蛋白B的RNA表達(dá)和cdc2激酶活性有關(guān)。因此硒抑制腫瘤細(xì)胞周期進(jìn)展可能是多種機(jī)制造成的。

4 存在的問(wèn)題及發(fā)展前景

由于我國(guó)多數(shù)地區(qū)屬于缺硒或低硒區(qū)，因此中國(guó)營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)已將硒列入人體必需的15種每日膳食營(yíng)養(yǎng)元素之一，并提出硒的適宜攝入量為每日50～250 μg。目前許多研究結(jié)果證實(shí)了在低硒地區(qū)補(bǔ)充適宜劑量的硒可以降低人群患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)，但也有研究表明高血硒人群的2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)陡升[29]。也有一些大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果始終沒(méi)有顯示出硒對(duì)癌癥有任何有益作用，并且出現(xiàn)意外的硒中毒跡象[30]。因此補(bǔ)硒的同時(shí)必須注意硒攝入過(guò)量的潛在毒性，血硒在有利與有毒之間的窗口水平還需進(jìn)一步探索。另外硒在結(jié)直腸癌中發(fā)揮治療作用的相關(guān)機(jī)制也需要繼續(xù)深入研究，為以后研發(fā)硒化合物作為一種新型抗癌藥物提供更有力的證據(jù)[31]。目前關(guān)于硒與結(jié)直腸癌之間關(guān)系的研究類型及數(shù)量偏少，還需要進(jìn)行更多前瞻性研究及臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)提供依據(jù)。相信隨著越來(lái)越多國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)工作者對(duì)硒的關(guān)注和研究，關(guān)于硒與結(jié)直腸癌的關(guān)系將會(huì)在未來(lái)得到更多的發(fā)掘。